En undersøgelse til evaluering af effekten af ​​gentagen oral dosering af GSK2118436 på hjerterepolarisering hos forsøgspersoner med V600 BRAF mutationspositive tumorer

Inklusionskriterier:

• Har givet underskrevet, skriftligt informeret samtykke til denne undersøgelse.
• Mand eller kvinde, alder >=18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring
• Har bekræftet diagnose af en V600 BRAF-mutationspositiv tumor som bestemt ved passende genetisk testning.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
• Har tilstrækkelig baseline organfunktion som defineret ved: Absolut neutrofiltal>=1,2 × 10^9/liter (L), hæmoglobin>=9 gram (g)/deciliter (dL), blodplader>= 75 × 10^9/L, protrombintid (PT), internationalt normaliseringsforhold (INR) og delvis tromboplastin tid (PTT)<=1,3 gange øvre normalgrænse (ULN), total bilirubin<=1,5 gange ULN, alaninaminotransferase (ALT)<=2,5 gange ULN; <5 gange ULN hvis levermetastaser er til stede, kreatinin eller<=1,5 gange ULN, beregnet kreatininclearance eller 24-timers urin kreatinin clearance>=60 ml/min og venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF)>= institutionel nedre normalgrænse ( LLN) ved ekkokardiogram (ECHO).
• Kun for del 2-personer: Har serumkalium, serummagnesium og totalt serumcalciumniveauer inden for normale grænser.
• I stand til at sluge og bibeholde oralt administreret medicin og har ingen klinisk signifikante GI-abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm.
• Hvis en kvinde i den fødedygtige alder, skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandlingen og acceptere at bruge effektiv prævention, under undersøgelsen og i 4 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

• Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion over for dabrafenib eller hjælpestoffer;
• Enhver af følgende EKG-fund: QT-varighed korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) interval >450 millisekunder (ms), PR-interval >220 msek eller <=110 msek, bradykardi defineret som sinusfrekvens <50 slag pr. minut (bpm)
• Hjerteledningsabnormaliteter angivet ved et af følgende: tegn på andengrads (type II) eller tredjegrads atrioventrikulær blokering, tegn på ventrikulær præ-excitation, elektrokardiografiske tegn på komplet venstre bundtgrenblok (LBBB), intraventrikulær ledningsforsinkelse med QRS varighed >120 msek, tegn på atrieflimren eller historie med atrieflimren inden for de seneste 6 måneder eller tilstedeværelse af pacemaker
• Anamnese med en af ​​følgende kardiovaskulære tilstande inden for de seneste 6 måneder: Klasse II, III, IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA), hjerteangioplastik eller stenting, myokardieinfarkt, ustabil angina eller symptomatisk perifer vaskulær sygdom eller anden klinisk signifikant hjertesygdom
• LVEF, målt ved ECHO, under det institutionelle LLN, eller hvis et LLN ikke findes på en institution, <50 %.
• Unormal hjerteklapmorfologi (>=grad 2) dokumenteret ved ekkokardiogram (personer med minimale abnormiteter [dvs. mild regurgitation/stenose] kan indtastes)
• Moderat valvulær fortykkelse
• Personlig eller umiddelbar familiehistorie med lang QT-syndrom.
• Anti-cancerterapi (f.eks. kemoterapi med forsinket toksicitet, omfattende strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi eller større operation) inden for 21 dage før tilmelding; kemoterapiregimer uden forsinket toksicitet inden for 14 dage før tilmelding; eller brug af et forsøgsmedicin mod kræft inden for 28 dage forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Aktuel brug af forbudt(e) medicin(er) eller kræver nogen af ​​disse medikamenter under behandling med undersøgelsesbehandling
• Nuværende brug af terapeutisk warfarin.
• Uafklaret toksicitet af grad 2 eller højere fra tidligere anticancerbehandling, undtagen alopeci eller hæmoglobin.
• En historie med kendt humant immundefektvirus, hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virusinfektion. Forsøgspersoner med dokumenteret laboratoriebevis for HBV-clearance kan tilmeldes.
• En historie med kendt glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel.
• Hjernemetastaser, der er: symptomatiske eller behandlede (kirurgi, strålebehandling), men ikke klinisk og radiografisk stabile 1 måned efter lokal terapi, eller asymptomatiske og ubehandlede, men >1 centimeter (cm) i den længste dimension
• Ukontrollerede medicinske tilstande (dvs. diabetes mellitus, hypertension), psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske tilstande, der ikke tillader overholdelse af protokollen; eller manglende vilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der kræves i protokollen.
• Historie om en anden malignitet; Kun (a) forsøgspersoner, der er blevet behandlet med succes og er sygdomsfri i 3 år, (b) en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft, (c) med succes behandlet in situ carcinom, (d) CLL i stabil remission, eller (e) indolent prostatacancer (definition: klinisk stadium T1 eller T2a, Gleason-score <=6 og PSA < 10 nanogram (ng)/mL), der kræver ingen eller kun antihormonel behandling med histologisk bekræftede tumorlæsioner, der tydeligt kan ses differentieret fra lungekræftmål og ikke-mållæsioner er berettigede
• Gravid eller ammende/aktivt ammende kvinde.