Un estudio para evaluar el efecto de la dosificación oral repetida de GSK2118436 sobre la repolarización cardíaca en sujetos con tumores positivos para la mutación V600 BRAF

Criterios de inclusión:

• Ha proporcionado un consentimiento informado firmado y por escrito para este estudio.
• Hombre o mujer, edad >=18 años al momento de firmar el consentimiento informado
• Tiene un diagnóstico confirmado de un tumor con mutación BRAF V600 positiva según lo determinado por las pruebas genéticas apropiadas.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• Tiene una función orgánica basal adecuada definida por: Recuento absoluto de neutrófilos >=1,2 × 10^9/litro (L), hemoglobina >= 9 gramos (g)/decilitro (dL), plaquetas >= 75 × 10^9/L, tiempo de protrombina (PT), índice internacional de normalización (INR) y tromboplastina parcial tiempo (PTT)<=1.3 veces el límite superior de lo normal (LSN), bilirrubina total <= 1,5 veces ULN, alanina aminotransferasa (ALT) <= 2,5 veces ULN; <5 veces el LSN si hay metástasis hepáticas, creatinina o <=1,5 veces el LSN, aclaramiento de creatinina calculado o aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas>=60 ml/min y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)>= límite inferior normal institucional ( LLN) por ecocardiograma (ECHO).
• Solo para sujetos de la Parte 2: Tener niveles séricos de potasio, magnesio sérico y calcio sérico total dentro de los límites normales.
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral y no tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Si es una mujer en edad fértil, debe tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y aceptar usar un método anticonceptivo eficaz, durante el estudio y durante las 4 semanas posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada a dabrafenib o a los excipientes;
• Cualquiera de los siguientes hallazgos de ECG: duración del intervalo QT corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF), intervalo >450 milisegundos (mseg), intervalo PR >220 mseg o <=110 mseg, bradicardia definida como frecuencia sinusal <50 latidos por minuto (lpm)
• Anomalías de la conducción cardíaca indicadas por cualquiera de los siguientes: evidencia de bloqueo auriculoventricular de segundo grado (tipo II) o tercer grado, evidencia de preexcitación ventricular, evidencia electrocardiográfica de bloqueo completo de rama izquierda (BRI), retraso de la conducción intraventricular con QRS duración >120 mseg, evidencia de fibrilación auricular o antecedentes de fibrilación auricular en los últimos 6 meses o presencia de marcapasos cardíaco
• Antecedentes de cualquiera de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses: insuficiencia cardíaca de clase II, III, IV según la definición de la New York Heart Association (NYHA), angioplastia cardíaca o colocación de stent, infarto de miocardio, angina inestable o enfermedad vascular periférica sintomática u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa
• FEVI, medida por ECHO, por debajo del LLN institucional, o si no existe un LLN en una institución, <50 %.
• Morfología de válvula cardíaca anormal (> = grado 2) documentada por ecocardiograma (se pueden ingresar sujetos con anomalías mínimas [es decir, regurgitación/estenosis leve])
• Engrosamiento valvular moderado
• Antecedentes personales o familiares inmediatos de síndrome de QT largo.
• Terapia contra el cáncer (p. ej., quimioterapia con toxicidad retardada, radioterapia extensa, inmunoterapia, terapia biológica o cirugía mayor) dentro de los 21 días anteriores a la inscripción; regímenes de quimioterapia sin toxicidad retardada dentro de los 14 días anteriores a la inscripción; o el uso de un medicamento contra el cáncer en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Uso actual de uno o más medicamentos prohibidos o requiere alguno de estos medicamentos durante el tratamiento con el tratamiento del estudio
• Uso actual de la warfarina terapéutica.
• Toxicidad no resuelta de grado 2 o superior de terapia anticancerígena previa, excepto alopecia o hemoglobina.
• Antecedentes de infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana, el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C. Se pueden inscribir sujetos con pruebas de laboratorio documentadas de eliminación del VHB.
• Antecedentes de deficiencia conocida de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD).
• Metástasis cerebrales que son: sintomáticas o tratadas (cirugía, radioterapia) pero no estables clínica y radiográficamente 1 mes después de la terapia local, o asintomáticas y no tratadas pero >1 centímetro (cm) en la dimensión más larga
• Condiciones médicas no controladas (es decir, diabetes mellitus, hipertensión), condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo; o falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos requeridos en el protocolo.
• Historia de otra malignidad; Solo (a) Sujetos que han sido tratados con éxito y están libres de enfermedad durante 3 años, (b) antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado, (c) carcinoma in situ tratado con éxito, (d) LLC en remisión estable, o (e) cáncer de próstata indolente (definición: estadio clínico T1 o T2a, puntaje de Gleason <= 6 y PSA < 10 nanogramos (ng)/mL) que no requiere o solo requiere terapia antihormonal con lesiones tumorales confirmadas histológicamente que pueden ser claramente diferenciadas de las lesiones diana y no diana del cáncer de pulmón son elegibles
• Mujer embarazada o en período de lactancia/lactancia activa.