Uno studio per valutare l'effetto della somministrazione orale ripetuta di GSK2118436 sulla ripolarizzazione cardiaca in soggetti con tumori positivi alla mutazione BRAF V600

Criterio di inclusione:

• Ha fornito il consenso informato scritto e firmato per questo studio.
• Maschio o femmina, età >=18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato
• Ha confermato la diagnosi di un tumore positivo per la mutazione BRAF V600 come determinato da test genetici appropriati.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• Ha un'adeguata funzione d'organo al basale come definita da: Conta assoluta dei neutrofili>=1,2 × 10^9/litro (L), emoglobina>=9 grammi (g)/decilitro (dL), piastrine>= 75 × 10^9/L, tempo di protrombina (PT), rapporto internazionale di normalizzazione (INR) e tromboplastina parziale tempo (PTT)<=1.3 volte il limite superiore della norma (ULN), bilirubina totale <= 1,5 volte ULN, alanina aminotransferasi (ALT)<=2,5 volte ULN; <5 volte l'ULN se sono presenti metastasi epatiche, creatinina o <=1,5 volte l'ULN, clearance della creatinina calcolata o clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore>=60 mL/min e frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)>= limite inferiore istituzionale della norma ( LLN) mediante ecocardiogramma (ECHO).
• Solo per i soggetti della Parte 2: avere livelli sierici di potassio, magnesio sierico e calcio sierico totale entro limiti normali.
• In grado di deglutire e trattenere farmaci somministrati per via orale e non presenta alcuna anomalia GI clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.
• Se un soggetto di sesso femminile in età fertile, deve avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio e accettare di utilizzare una contraccezione efficace, durante lo studio e per 4 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata a dabrafenib o agli eccipienti;
• Uno qualsiasi dei seguenti reperti ECG: durata QT corretta utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) intervallo >450 millisecondi (msec), intervallo PR >220 msec o <=110 msec, bradicardia definita come frequenza sinusale <50 battiti al minuto (bpm)
• Anomalie della conduzione cardiaca denotate da uno dei seguenti: evidenza di blocco atrioventricolare di secondo grado (tipo II) o di terzo grado, evidenza di preeccitazione ventricolare, evidenza elettrocardiografica di blocco di branca sinistro completo (BBS), ritardo della conduzione intraventricolare con QRS durata >120 msec, evidenza di fibrillazione atriale o anamnesi di fibrillazione atriale negli ultimi 6 mesi o presenza di pacemaker cardiaco
• Anamnesi di una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi: insufficienza cardiaca di classe II, III, IV come definita dalla New York Heart Association (NYHA), angioplastica cardiaca o impianto di stent, infarto del miocardio, angina instabile o malattia vascolare periferica sintomatica o altre malattie cardiache clinicamente significative
• LVEF, come misurato da ECHO, al di sotto del LLN istituzionale, o se un LLN non esiste presso un istituto, <50%.
• Morfologia anomala della valvola cardiaca (>=grado 2) documentata dall'ecocardiogramma (possono essere inseriti soggetti con anomalie minime [cioè lieve rigurgito/stenosi])
• Moderato ispessimento valvolare
• Storia familiare personale o immediata di sindrome del QT lungo.
• Terapia antitumorale (ad es. Chemioterapia con tossicità ritardata, radioterapia estesa, immunoterapia, terapia biologica o chirurgia maggiore) entro 21 giorni prima dell'arruolamento; regimi chemioterapici senza tossicità ritardata entro 14 giorni prima dell'arruolamento; o uso di un farmaco antitumorale sperimentale nei 28 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio.
• Uso corrente di uno o più farmaci proibiti o richiede uno qualsiasi di questi farmaci durante il trattamento con il trattamento in studio
• Uso attuale del warfarin terapeutico.
• Tossicità irrisolta di Grado 2 o superiore da precedente terapia antitumorale, eccetto alopecia o emoglobina.
• Una storia di infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana, virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C. Possono essere arruolati soggetti con evidenza di laboratorio documentata di eliminazione dell'HBV.
• Una storia di carenza nota di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD).
• Metastasi cerebrali che sono: sintomatiche o trattate (chirurgia, radioterapia) ma non clinicamente e radiograficamente stabili 1 mese dopo la terapia locale, o asintomatiche e non trattate ma >1 centimetro (cm) nella dimensione più lunga
• Condizioni mediche non controllate (ad es. diabete mellito, ipertensione), condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo; o riluttanza o incapacità di seguire le procedure richieste nel protocollo.
• Storia di un altro tumore maligno; Solo (a) Soggetti che sono stati trattati con successo e sono liberi da malattia da 3 anni, (b) una storia di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato, (c) carcinoma in situ trattato con successo, (d) CLL in remissione stabile, o (e) carcinoma prostatico indolente (definizione: stadio clinico T1 o T2a, punteggio di Gleason <=6 e PSA < 10 nanogrammi (ng)/mL) che richiede nessuna o solo terapia anti-ormonale con lesioni tumorali confermate istologicamente che possono essere chiaramente differenziato dal bersaglio del cancro del polmone e le lesioni non bersaglio sono ammissibili
• Donna incinta o in allattamento/che allatta attivamente.