Um estudo para avaliar o efeito da dosagem oral repetida de GSK2118436 na repolarização cardíaca em indivíduos com tumores positivos para mutação BRAF V600

Critério de inclusão:

• Forneceu consentimento informado assinado e por escrito para este estudo.
• Homem ou mulher, idade >=18 anos no momento da assinatura do formulário de consentimento informado
• Tem diagnóstico confirmado de tumor V600 positivo para mutação BRAF, conforme determinado por teste genético apropriado.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Tem função de órgão basal adequada, conforme definido por: Contagem absoluta de neutrófilos>=1,2 × 10^9/litro (L), hemoglobina>=9 grama (g)/decilitro (dL), plaquetas>= 75 × 10^9/L, tempo de protrombina (PT), razão de normalização internacional (INR) e tromboplastina parcial tempo (PTT) <=1,3 vezes o limite superior do normal (ULN), bilirrubina total <=1,5 vezes LSN, alanina aminotransferase (ALT) <=2,5 vezes LSN; <5 vezes o LSN se houver metástases hepáticas, creatinina ou <=1,5 vezes o LSN, depuração de creatinina calculada ou depuração de creatinina na urina de 24 horas>=60 mL/min e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)>= limite inferior institucional do normal ( LIN) por ecocardiograma (ECO).
• Apenas para os indivíduos da Parte 2: Tenha níveis séricos de potássio, magnésio sérico e cálcio sérico total dentro dos limites normais.
• Capaz de engolir e reter a medicação administrada por via oral e não apresentar nenhuma anormalidade GI clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos.
• Se for uma mulher com potencial para engravidar, deve ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias após a primeira dose do tratamento do estudo e concordar em usar contracepção eficaz, durante o estudo e por 4 semanas após a última dose do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

• Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida a dabrafenib ou excipientes;
• Qualquer um dos seguintes achados de ECG: duração QT corrigida usando a fórmula de Fridericia (QTcF) intervalo >450 milissegundos (mseg), intervalo PR >220 mseg ou <=110 mseg, bradicardia definida como frequência sinusal <50 batimentos por minuto (bpm)
• Anormalidades da condução cardíaca indicadas por qualquer um dos seguintes: evidência de bloqueio atrioventricular de segundo grau (tipo II) ou terceiro grau, evidência de pré-excitação ventricular, evidência eletrocardiográfica de bloqueio completo do ramo esquerdo (BRE), atraso na condução intraventricular com QRS duração >120 mseg, evidência de fibrilação atrial ou história de fibrilação atrial nos últimos 6 meses ou presença de marca-passo cardíaco
• História de qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses: insuficiência cardíaca Classe II, III, IV conforme definido pela New York Heart Association (NYHA), angioplastia cardíaca ou colocação de stent, infarto do miocárdio, angina instável ou doença vascular periférica sintomática ou outra doença cardíaca clinicamente significativa
• FEVE, medida pelo ECO, abaixo do LIN institucional, ou se não houver LIN na instituição, <50%.
• Morfologia anormal da válvula cardíaca (>=grau 2) documentada por ecocardiograma (indivíduos com anormalidades mínimas [ou seja, regurgitação/estenose leve] podem ser inscritos)
• Espessamento valvular moderado
• História pessoal ou familiar imediata de síndrome do QT longo.
• Terapia anticancerígena (por exemplo, quimioterapia com toxicidade tardia, radioterapia extensa, imunoterapia, terapia biológica ou cirurgia de grande porte) dentro de 21 dias antes da inscrição; regimes de quimioterapia sem toxicidade tardia dentro de 14 dias antes da inscrição; ou uso de um medicamento anticancerígeno em investigação nos 28 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
• Uso atual de medicamento(s) proibido(s) ou requer qualquer um desses medicamentos durante o tratamento com o tratamento do estudo
• Uso atual de varfarina terapêutica.
• Toxicidade não resolvida de Grau 2 ou superior de terapia anticancerígena anterior, exceto alopecia ou hemoglobina.
• Uma história de infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana, Vírus da Hepatite B (HBV) ou Vírus da Hepatite C. Indivíduos com evidência laboratorial documentada de eliminação do HBV podem ser inscritos.
• Uma história de deficiência conhecida de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD).
• Metástases cerebrais que são: sintomáticas ou tratadas (cirurgia, radioterapia), mas não clinicamente e radiograficamente estáveis ​​1 mês após a terapia local, ou assintomáticas e não tratadas, mas >1 centímetro (cm) na dimensão mais longa
• Condições médicas não controladas (ou seja, diabetes mellitus, hipertensão), condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitem o cumprimento do protocolo; ou falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos exigidos no protocolo.
• História de outra malignidade; Apenas (a) Indivíduos que foram tratados com sucesso e estão livres de doença por 3 anos, (b) uma história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado, (c) carcinoma in situ tratado com sucesso, (d) LLC em remissão estável, ou (e) câncer de próstata indolente (definição: estágio clínico T1 ou T2a, escore de Gleason <=6 e PSA < 10 nanogramas (ng)/mL) que requer nenhuma ou apenas terapia anti-hormonal com lesões tumorais confirmadas histologicamente que podem ser claramente diferenciados de lesões alvo e não-alvo de câncer de pulmão são elegíveis
• Mulher grávida ou lactante/amamentando ativamente.