Eine Studie zur Bewertung der Wirkung einer wiederholten oralen Gabe von GSK2118436 auf die kardiale Repolarisation bei Patienten mit V600 BRAF-mutationspositiven Tumoren

Einschlusskriterien:

• Hat eine unterzeichnete, schriftliche Einverständniserklärung für diese Studie abgegeben.
• Männlich oder weiblich, Alter >=18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Hat die Diagnose eines V600 BRAF-Mutation-positiven Tumors bestätigt, wie durch entsprechende Gentests festgestellt.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
• Verfügt zu Beginn über eine ausreichende Organfunktion, definiert durch: Absolute Neutrophilenzahl >=1,2 × 10^9/Liter (l), Hämoglobin >=9 Gramm (g)/Deziliter (dl), Blutplättchen >= 75 × 10^9/l, Prothrombinzeit (PT), internationales Normalisierungsverhältnis (INR) und partielles Thromboplastin Zeit (PTT)<=1,3 mal Obergrenze des Normalwerts (ULN), Gesamtbilirubin <= 1,5 mal ULN, Alaninaminotransferase (ALT) <=2,5 mal ULN; <5-faches ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind, Kreatinin oder <=1,5-faches ULN, berechnete Kreatinin-Clearance oder 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance>=60 ml/min und linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF)>= institutionelle Untergrenze des Normalwerts ( LLN) durch Echokardiogramm (ECHO).
• Nur für Probanden aus Teil 2: Serumkalium-, Serummagnesium- und Gesamtserumkalziumspiegel müssen innerhalb der normalen Grenzen liegen.
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und behalten und weist keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien auf, die die Absorption beeinträchtigen könnten, wie z. B. ein Malabsorptionssyndrom oder eine größere Magen- oder Darmresektion.
• Wenn es sich um eine weibliche Patientin im gebärfähigen Alter handelt, muss innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen und sie muss sich bereit erklären, während der Studie und für 4 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion auf Dabrafenib oder Hilfsstoffe;
• Einer der folgenden EKG-Befunde: QT-Dauer korrigiert nach Fridericias Formel (QTcF), Intervall > 450 Millisekunden (ms), PR-Intervall > 220 ms oder <= 110 ms, Bradykardie definiert als Sinusfrequenz < 50 Schläge pro Minute (bpm)
• Anomalien der kardialen Erregungsleitung, die durch eines der folgenden Anzeichen gekennzeichnet sind: Anzeichen eines atrioventrikulären Blocks zweiten Grades (Typ II) oder dritten Grades, Anzeichen einer ventrikulären Vorerregung, elektrokardiographischer Nachweis eines vollständigen Linksschenkelblocks (LSB), intraventrikuläre Erregungsleitungsverzögerung mit QRS Dauer >120 ms, Anzeichen von Vorhofflimmern oder Vorhofflimmern in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 6 Monate oder Vorhandensein eines Herzschrittmachers
• Anamnese einer der folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate: Herzinsuffizienz der Klassen II, III, IV gemäß Definition der New York Heart Association (NYHA), kardiale Angioplastie oder Stenting, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder symptomatische periphere Gefäßerkrankung oder eine andere klinisch bedeutsame Herzerkrankung
• Der von ECHO gemessene LVEF liegt unter dem institutionellen LLN oder, wenn an einer Institution kein LLN vorhanden ist, <50 %.
• Abnormale Herzklappenmorphologie (>=Grad 2), dokumentiert durch Echokardiogramm (Personen mit minimalen Anomalien [z. B. leichte Regurgitation/Stenose] können eingegeben werden)
• Mäßige Klappenverdickung
• Persönliche oder unmittelbare Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms.
• Krebstherapie (z. B. Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, umfangreiche Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie oder größere Operation) innerhalb von 21 Tagen vor der Einschreibung; Chemotherapieschemata ohne verzögerte Toxizität innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung; oder Verwendung eines Prüfpräparats gegen Krebs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Derzeitiger Gebrauch eines oder mehrerer verbotener Medikamente oder die Notwendigkeit eines dieser Medikamente während der Behandlung mit dem Studienmedikament
• Aktueller Einsatz von therapeutischem Warfarin.
• Ungelöste Toxizität vom Grad 2 oder höher aufgrund einer früheren Krebstherapie, außer Alopezie oder Hämoglobin.
• Eine Vorgeschichte einer bekannten Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus, dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus. Probanden mit dokumentiertem Labornachweis der HBV-Clearance können eingeschrieben werden.
• Eine Vorgeschichte von bekanntem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel.
• Hirnmetastasen, die symptomatisch oder behandelt (Operation, Strahlentherapie), aber 1 Monat nach der lokalen Therapie klinisch und radiologisch nicht stabil sind, oder asymptomatisch und unbehandelt, aber >1 Zentimeter (cm) in der längsten Dimension
• Unkontrollierte medizinische Zustände (z. B. Diabetes mellitus, Bluthochdruck), psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Umstände, die eine Einhaltung des Protokolls nicht zulassen; oder Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll geforderten Verfahren zu befolgen.
• Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung; Nur (a) Probanden, die erfolgreich behandelt wurden und seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind, (b) eine Vorgeschichte von vollständig reseziertem nicht-melanozytärem Hautkrebs haben, (c) erfolgreich behandeltes In-situ-Karzinom, (d) CLL in stabiler Remission, oder (e) indolenter Prostatakrebs (Definition: klinisches Stadium T1 oder T2a, Gleason-Score <=6 und PSA < 10 Nanogramm (ng)/ml), der keine oder nur eine antihormonelle Therapie erfordert, mit histologisch bestätigten Tumorläsionen, die eindeutig sein können Förderfähig sind differenzierte Lungenkrebs-Ziel- und Nicht-Zielläsionen
• Schwangere oder stillende/aktiv stillende Frau.