Forebyggelse af atopisk dermatitis og allergi hos børn (PreventADALL)

PreventADALL-studiet er et langsigtet prospektivt fødselskohortestudie med et interventionsaspekt designet som et randomiseret klinisk forsøg (RCT) og et eksplorativt aspekt, der indskriver mor-barn-par ved at inkludere gravide kvinder, hvilket giver mulighed for intrauterine undersøgelser af barnet og moderen. faktorer under graviditeten, og derefter inkludere deres nyfødte babyer til langsigtede opfølgningsundersøgelser.

Med viden om, at allergiske sygdomme ofte manifesterer sig i den tidlige spæde barndom, vil der så tidligt som muligt blive foretaget indgreb for at undersøge, om allergiske sygdomme kan forebygges. To interventioner, tidlig og systematisk introduktion til almindelige fødevarer og tidlig hudpleje udføres inden for henholdsvis de første fire måneder og de første ni måneder af livet.

Inklusions-/eksklusionskriterier:

Prenatal inklusion, trin 1: Alle kommende mødre ved 18 ugers ultralydsundersøgelse med tilstrækkelige sprogkundskaber (norsk eller svensk), gestationsalder: mindst 16-22 uger. Eksklusion: Planlægger at flytte længere end rimelig rejseafstand fra et hvilket som helst af de deltagende hospitaler inden for det første år af afkommets liv.

Inkludering af barnet, trin 2: Levende fødte babyer med en gestationsalder på 35,0 uger eller mere (inklusive flerfoldsgraviditeter), moder/forældres villighed til at deltage i undersøgelsen. Eksklusionskriterier barn: 1) alvorlig neonatal hjerte-, lunge-, neurologisk, dermatologisk sygdom eller anden sygdom, der kan påvirke resultaterne 2), planlægger at flytte længere end rimelig rejseafstand væk fra et hvilket som helst af de deltagende hospitaler inden for de første ni måneder af livet.

3) Manglende vilje til at deltage 4) Mere end to fostre

Overordnet design:

En multinational befolkningsbaseret prospektiv fødselskohorte med et faktorielt designet randomiseret kontrolleret interventionsforsøg med to kliniske interventioner; hudpleje 0-9 måneder og tidlig madintroduktion med 3-4 måneder fortsat til mindst 6 måneder og fortrinsvis fortsætte derefter. Observation først efter ni måneders alderen. Rekruttering sker i to trin; første gravide kvinder ved 18-ugers ultralydsundersøgelse og derefter deres nyfødte babyer.

Randomisering i fire grupper udføres af postnummeret eller "township" for at sikre alle fire interventionsgrupper inden for hver "township".

Elektroniske spørgeskemaer vil blive udfyldt af moderen ved 18. og 34. svangerskabsuge, samt for barnet ved 3-6-9-12-18-24-30-36 måneder og årligt derefter. Der vil også blive udfyldt en elektronisk dagbog hver uge fra 2-26 ugers alderen, for at registrere ugentlige interventioner, samt symptomer på allergiske sygdomme og fødeindtagelse.

Besøg til biologisk og miljømæssig prøvetagning, observationer og undersøgelser vil være på de relevante pædiatriske afdelinger (i 3-6-12-24-36 måneders alderen) og årligt derefter. Det er et håb, at studiet kan fastholdes langt op i voksenalderen.

Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med Good Clinical Practice (GCP).

Undersøgelser:

Kliniske undersøgelser og biologisk prøvetagning fokuserer på: Generel udvikling, kliniske vurderinger af helbred eller sygdom, samt diagnosticering af allergisk sygdom og senere også andre ikke-smitsomme sygdomme (NCD)'er.

Disse omfatter:

• Fostervækst og respiratorisk udvikling
• Somatisk vækst og status (antropometriske data)
• Blodtryk
• Hud, luftveje, mave-tarm og andre relevante organer
• Hudbarriere (trans epidermalt vandtab (TEWL))
• Lungefunktion og -udvikling
• Mikrobiota/diversitet (i og på kroppen og miljøet)
• Virale infektioner
• Immun-afvigelse/tolerance udvikling
• Specifikke allergen-antistoffer (IgE/IgG)
• Xenobiotika og interaktioner mellem eksponeringer (mikrobiota/xenobiotika)
• Genetik/epi-genetik

Resultatmål:

Primære resultater fra fødslen til vurderingstidspunkter, først ved 12 måneders alderen for AD og ved 36 måneder for fødevareallergi over for interventionsallergener:

1. Atopisk dermatitis (AD), Fødevareallergi over for ethvert interventionsallergen
2. Allergisk sensibilisering (ja/nej såvel som kvantitativ, ved hudpriktest og s-IgE) Sekundære resultater: årligt (dvs. 12, 24, 36, måneder og yderligere opfølgningsundersøgelser gennem barndommen ind i voksenalderen): astma (bronkial obstruktion i år 1-2) og/eller fødevareallergi over for ethvert andet allergen og/eller anafylaksi og/eller allergisk rhinitis. Senere resultater for den eksplorative del af undersøgelsen vil blive defineret i form af fedme, hjerte-kar-sygdomme og diabetes.

For vurderinger af fødevareallergi, først bestemt ved tre års alderen, vil vi harmonisere undersøgelsesprotokoller med lignende undersøgelser.

Interventioner:

Hudintervention (IS): Hudpleje udføres fra uge 2 til og med 8 måneders alderen, overvåget af undersøgelsespersonale, før de forlader hospitalet.

Fødevareintervention (IF): Større fødevareallergener (komælk, jordnødder, hvede, æg) introduceres senest 4,0 måneders alderen som smag, der ikke forstyrrer ernæringen.

Sikkerhedsvurdering: En ekstern undersøgelseskomité til at vurdere uønskede hændelser og hovedresultater vil blive etableret før studiestart, for at vurdere sikkerhed og potentielle behov for at revurdere interventioner. Sikkerhedsudvalget tilbydes gratis adgang til alle data, de har brug for, efter eget skøn.

Statistiske tilgange: Stratum randomisering, logistiske regressionsanalyser (primære resultater), blandede modeller (kontinuerlige resultater især af allergisk sensibilisering ved kvantificering) vil blive anvendt. En ekstern overvågningskomité vil overvåge sikkerhedsaspekterne med tilgængelighed til rapporter, når som helst, og uanset hvilke kliniske eller andre kriterier de finder passende. Deres vurdering vil have potentiale til at stoppe retssagen i tilfælde af store forskelle i grupperne. På grund af den korte observationsperiode, før interventionerne er afsluttet, er det imidlertid usandsynligt, at der kan observeres forskelle mellem interventionerne før afslutningen.

Effektanalyse mangler underliggende data og er derfor baseret på prævalensen Environment and Childhood Astma-undersøgelsen (ECA-undersøgelse) af AD ved to års alderen kun til hudbarriereintervention. Forekomsten (%) af (nogensinde) allergisk sygdom i ECA-undersøgelsen var i alderen 2, 10 og 16 år: Astma: 8 (tilbagevendende bronkial obstruktion), 20 og 26,4 %, atopisk eksem: 23,2, 33,2 og 34,8 %, Allergisk rhinitis (10 og 16 år): 19 og 32,1 %, Allergisk sensibilisering (10/16 år): henholdsvis 37,4 og 52,6 %. Data om fødevareallergi mangler.

Efterforskernes pilotundersøgelse foreslog en prævalensreduktion i AD fra 16 til fire % ved 6-måneders alderen hos børn med tør hud, der blev udsat for hudpleje fra 2 uger. Således ville en estimeret reduktion fra 23,2 % til 18,2 % (fem procentpoint) i en generel befolkning være yderst klinisk relevant, værdifuld og gennemførlig og kræve, at 1030 børn i hver hudpleje- versus observationsgruppe opnår en effekt på 80 % ved 5 % betydningsniveau. En reduktion til 19,2 % (fire procentpoint) kræver 1638 børn pr. gruppe.

Nylige publikationer viste ca. 30 % reduktion i atopisk dermatitis ved 32 ugers alderen efter daglig brug af hudpleje og 50 % risikoreduktion ved 6 måneders alderen hos 124 højrisikobørn, hvilket tyder på, at ca. 1000 babyer i hver gruppe ville være tilstrækkeligt til at opdage signifikante og relevante reduktioner i AD i en faktorielt 2x2 designet undersøgelse. Med mange delstudier sigter vi mod 2400-2500 mor-barn-par.

I overensstemmelse med nye undersøgelsesresultater (2015) vil effektestimaterne blive gentaget med potentiel ændring af kravet til befolkningsstørrelse, indtil målpopulationen er rekrutteret.

Studiefaser:

Den første fase af PreventADALL undersøgelsen; at etablere fødselskohortestudiet, indsamle information og biologiske prøver, nøje vurdere børnene i de første 3 leveår, vurdere virkningen af ​​de to interventioner og virkningen af ​​mikrobiota og xenobiotisk eksponering på tidlig allergisk sygdomspræsentation.

Denne fase vil også skabe grundlaget for et langsigtet opfølgningsstudie med omhyggelige vurderinger af potentielle risiko- eller beskyttende faktorer for allergiske såvel som andre NCD'er i starten af ​​livet. PreventADALL-studiet vil føre til forbedret viden om den potentielle effekt af primær forebyggelse og håndtering af allergiske sygdomme i det tidlige liv samt forbedret viden om risikofaktorer for NCD'er senere i livet.