Förebyggande av atopisk dermatit och allergier hos barn (PreventADALL)

PreventADALL-studien är en långsiktig prospektiv födelsekohortstudie, med en interventionsaspekt utformad som en randomiserad klinisk prövning (RCT), och en utforskande aspekt, som registrerar mamma-barn-par genom att inkludera gravida kvinnor, vilket möjliggör intrauterina undersökningar av barnet och modern. faktorer under graviditeten, och därefter inkludera deras nyfödda barn för långsiktiga uppföljningsutredningar.

Med vetskapen om att allergiska sjukdomar ofta visar sig i tidig spädbarnsålder kommer insatser att genomföras så tidigt som möjligt för att undersöka om allergiska sjukdomar kan förebyggas. Två insatser, tidig och systematisk introduktion till vanliga livsmedel och tidig hudvård genomförs inom de första fyra månaderna respektive de första nio månaderna av livet.

Kriterier för inkludering/uteslutning:

Prenatal inkludering, steg 1: Alla mödrar vid 18 veckors ultraljudsundersökning med tillräckliga språkkunskaper (norska eller svenska), graviditetsålder: minst 16-22 veckor. Uteslutning: Planerar att flytta längre än rimligt resavstånd från något av de deltagande sjukhusen inom det första året av avkommans liv.

Inkludering av barnet, steg 2: Levande födda barn i graviditetsåldern 35,0 veckor eller mer (inklusive multipelgraviditeter), moderns/förälders vilja att delta i studien. Uteslutningskriterier barn: 1) allvarlig neonatal hjärt-, lung-, neurologisk, dermatologisk sjukdom eller annan sjukdom som kan påverka resultaten 2), planerar att flytta längre än rimligt resavstånd från något av de deltagande sjukhusen inom de första nio månaderna av livet.

3) Ovilja att delta 4) Fler än två foster

Övergripande design:

En multinationell populationsbaserad prospektiv födelsekohort med en faktoriellt utformad randomiserad kontrollerad interventionsstudie av två kliniska interventioner; hudvård 0-9 månader och tidig födointroduktion med 3-4 månader med fortsatt till minst 6 månader och företrädesvis fortsätta därefter. Observation först efter nio månaders ålder. Rekrytering sker i två steg; första gravida kvinnor vid 18-veckors ultraljudsundersökning och därefter deras nyfödda barn.

Randomisering i fyra grupper görs av postnumret eller "township" för att säkerställa alla fyra interventionsgrupper inom varje "township".

Elektroniska frågeformulär kommer att fyllas i av mamman vid 18 och 34 veckors graviditet, samt för barnet vid 3-6-9-12-18-24-30-36 månader och årligen därefter. Dessutom kommer en elektronisk dagbok att fyllas i varje vecka från 2-26 veckors ålder, för att registrera veckoinsatser, såväl som symptom på allergiska sjukdomar och matintag.

Besök för biologiska och miljömässiga provtagningar, observationer och undersökningar kommer att ske på relevanta pediatriska avdelningar (vid 3-6-12-24-36 månaders ålder) och årligen därefter. Det är en förhoppning att studien kan upprätthållas långt in i vuxen ålder.

Studien kommer att genomföras i enlighet med Good Clinical Practice (GCP).

Undersökningar:

Kliniska undersökningar och biologisk provtagning fokuserar på: Allmän utveckling, kliniska bedömningar av hälsa eller sjukdom, samt diagnostisering av allergisk sjukdom och senare även andra icke-smittsamma sjukdomar (NCD).

Dessa inkluderar:

• Fostrets tillväxt och andningsutveckling
• Somatisk tillväxt och status (antropometriska data)
• Blodtryck
• Hud, andningsorgan, gastrointestinala och andra relevanta organ
• Hudbarriär (transepidermal vattenförlust (TEWL))
• Lungfunktion och -utveckling
• Mikrobiota/mångfald (i och på kroppen och miljön)
• Virala infektioner
• Immunavvikelse/toleransutveckling
• Specifika allergenantikroppar (IgE/IgG)
• Xenobiotika och interaktioner mellan exponeringar (mikrobiota/xenobiotika)
• Genetik/epi-genetik

Utfallsmått:

Primära utfall från födseln till bedömningstider, först vid 12 månaders ålder för AD och vid 36 månader för födoämnesallergi mot interventionsallergener:

1. Atopisk dermatit (AD), födoämnesallergi mot något interventionsallergen
2. Allergisk sensibilisering (ja/nej såväl som kvantitativ, genom hudpricktest och s-IgE) Sekundära utfall: årligen (dvs. 12, 24, 36, månader och ytterligare uppföljningsundersökningar genom barndomen in i vuxen ålder): astma (bronkial obstruktion i år 1-2) och/eller födoämnesallergi mot något annat allergen och/eller anafylaxi och/eller allergisk rinit Senare utfall för den explorativa delen av studien kommer att definieras i termer av fetma, hjärt-kärlsjukdomar och diabetes.

För bedömningar av födoämnesallergi, först fastställd vid tre års ålder, kommer vi att harmonisera studieprotokoll med liknande studier.

Interventioner:

Hudintervention (IS): Hudvård utförs från vecka 2 till 8 månaders ålder, övervakad av studiepersonal innan de lämnar sjukhuset.

Livsmedelsintervention (IF): Större födoämnesallergener (komjölk, jordnötter, vete, ägg) introduceras senast vid 4,0 månaders ålder som smak, inte stör näringen.

Säkerhetsbedömning: En extern undersökningskommitté för att bedöma negativa händelser och huvudsakliga resultat kommer att inrättas innan studiestart, för att bedöma säkerheten och potentiella behov av att omvärdera insatser. Säkerhetskommittén erbjuds fri tillgång till all data de behöver, efter eget gottfinnande.

Statistiska tillvägagångssätt: Stratumrandomisering, logistiska regressionsanalyser (primära utfall), blandade modeller (kontinuerliga utfall särskilt av allergisk sensibilisering genom kvantifiering) kommer att tillämpas. En extern övervakningskommitté kommer att övervaka säkerhetsaspekterna med tillgänglighet till rapporter närhelst, och vilka kliniska eller andra kriterier de anser lämpliga. Deras bedömning kommer att ha potential att stoppa rättegången vid stora skillnader i grupperna. På grund av den korta tidsperioden för observation innan interventionerna är slutförda är det dock osannolikt att interventionsskillnader kan observeras innan de avslutas.

Effektanalys saknar underliggande data och är därför baserad på prevalensstudien Environment and Childhood Asthma (ECA-studie) av AD vid två års ålder endast för hudbarriärintervention. Prevalensen (%) av (någonsin) allergisk sjukdom i ECA-studien var vid 2, 10 och 16 års ålder: Astma: 8 (återkommande bronkial obstruktion), 20 och 26,4 %, atopiskt eksem: 23,2, 33,2 och 34,8 %, Allergisk rinit (10 och 16 år): 19 och 32,1 %, Allergisk sensibilisering (10/16 år): 37,4 respektive 52,6 %. Data om livsmedelsallergi saknas.

Utredarnas pilotstudie föreslog en prevalensminskning av AD från 16 till fyra % vid 6-månaders ålder hos barn med torr hud som utsatts för hudvård från 2 veckor. Således skulle en beräknad minskning från 23,2 % till 18,2 % (fem procentenheter) i en allmän befolkning vara mycket kliniskt relevant, lönsam och genomförbar och kräva att 1 030 barn i varje hudvårds- kontra observationsgrupp uppnår en effekt på 80 % vid 5 % signifikansnivå. En minskning till 19,2 % (fyra procentenheter) kräver 1638 barn per grupp.

Nyligen publicerade publikationer visade cirka 30 % minskning av atopisk dermatit vid 32 veckors ålder efter daglig användning av hudvård och 50 % riskreduktion vid 6 månaders ålder hos 124 högriskbarn, vilket tyder på att ca. 1000 spädbarn i varje grupp skulle vara tillräckligt för att upptäcka signifikanta och relevanta minskningar av AD i en fakultativt 2x2-designad studie. Med många delstudier siktar vi på 2400-2500 mamma-barn-par.

I linje med nya studieresultat (2015) kommer effektuppskattningarna att upprepas med potentiell modifiering av kravet på populationsstorlek tills målpopulationen rekryteras.

Studiefaser:

Den första fasen av PreventADALL-studien; att upprätta födelsekohortstudien, samla in information och biologiska prover, noggrant bedöma barnen under de första 3 levnadsåren, bedöma effekten av de två interventionerna och effekten av mikrobiota och xenobiotisk exponering på tidig allergisk sjukdomspresentation.

Denna fas kommer också att skapa grunden för en långsiktig uppföljningsstudie med noggranna bedömningar av potentiella risk- eller skyddsfaktorer för såväl allergiska som andra NCDs i början av livet. PreventADALL-studien kommer att leda till förbättrad kunskap om den potentiella effekten av primär prevention och hantering av allergiska sjukdomar i tidiga liv samt förbättra kunskapen om riskfaktorer för NCD senare i livet.