Forebygging av atopisk dermatitt og allergier hos barn (PreventADALL)

PreventADALL-studien er en langsiktig prospektiv fødselskohortstudie, med et intervensjonsaspekt utformet som en randomisert klinisk studie (RCT), og et utforskende aspekt, som registrerer mor-barn-par ved å inkludere gravide kvinner, noe som gir mulighet for intrauterine undersøkelser av babyen og mor. faktorer under graviditet, og deretter inkludere deres nyfødte babyer for langsiktige oppfølgingsundersøkelser.

Med kunnskap om at allergiske sykdommer ofte viser seg tidlig i spedbarnsalderen, vil det så tidlig som mulig gjennomføres intervensjoner for å undersøke om allergiske sykdommer kan forebygges. To intervensjoner, tidlig og systematisk introduksjon til vanlige matvarer, og tidlig hudpleie gjennomføres i løpet av henholdsvis de første fire månedene og de første ni levemånedene.

Inkluderings-/ekskluderingskriterier:

Prenatal inkludering, trinn 1: Alle kommende mødre ved 18 uker ultralydundersøkelse med tilstrekkelige språkkunnskaper (norsk eller svensk), svangerskapsalder: minst 16-22 uker. Ekskludering: Planlegger å flytte lenger enn rimelig reiseavstand fra noen av de deltakende sykehusene innen det første året av avkommets liv.

Inkludering av barnet, trinn 2: Levendefødte babyer med svangerskapsalder 35,0 uker eller mer (inkludert flersvangerskap), mors/foreldres vilje til å delta i studien. Eksklusjonskriterier barn: 1) alvorlig neonatal hjerte-, lunge-, nevrologisk, dermatologisk sykdom eller annen sykdom som kan påvirke utfallene 2), planlegger å flytte lenger enn rimelig reiseavstand fra noen av de deltakende sykehusene i løpet av de første ni levemånedene.

3) Ikke-vilje til å delta 4) Mer enn to fostre

Overordnet design:

En multinasjonal befolkningsbasert prospektiv fødselskohort med en faktoriell designet randomisert kontrollert intervensjonsforsøk av to kliniske intervensjoner; hudpleie 0-9 måneder og tidlig matintroduksjon etter 3-4 måneder fortsetter til minst 6 måneder og fortrinnsvis fortsetter deretter. Observasjon først etter ni måneders alder. Rekruttering skjer i to trinn; første gravide kvinner ved 18-ukers ultralydundersøkelse og deretter deres nyfødte babyer.

Randomisering i fire grupper gjøres av postnummeret eller "township" for å sikre alle de fire intervensjonsgruppene innenfor hver "township".

Elektroniske spørreskjemaer vil fylles ut av mor ved 18 og 34 ukers svangerskap, samt for babyen ved 3-6-9-12-18-24-30-36 måneder og årlig deretter. Det vil også fylles ut en elektronisk dagbok hver uke fra 2-26 ukers alder, for å registrere ukentlige intervensjoner, samt symptomer på allergiske sykdommer og matinntak.

Besøk for biologisk og miljømessig prøvetaking, observasjoner og undersøkelser vil være ved de aktuelle barneavdelingene (ved 3-6-12-24-36 måneders alder) og årlig deretter. Det er et håp om at studiet kan opprettholdes langt opp i voksen alder.

Studien vil bli utført i henhold til Good Clinical Practice (GCP).

Undersøkelser:

Kliniske undersøkelser og biologisk prøvetaking fokuserer på: Generell utvikling, kliniske vurderinger av helse eller sykdom, samt diagnostisering av allergisk sykdom og senere også andre ikke-smittsomme sykdommer (NCD).

Disse inkluderer:

• Fostervekst og respirasjonsutvikling
• Somatisk vekst og status (antropometriske data)
• Blodtrykk
• Hud, luftveier, gastrointestinale og andre relevante organer
• Hudbarriere (transepidermalt vanntap (TEWL))
• Lungefunksjon og -utvikling
• Mikrobiota/mangfold (i og på kroppen og miljøet)
• Virale infeksjoner
• Immunavvik/toleranseutvikling
• Spesifikke allergenantistoffer (IgE/IgG)
• Xenobiotika og interaksjoner mellom eksponeringer (mikrobiota/xenobiotika)
• Genetikk/epi-genetikk

Utfallsmål:

Primære utfall fra fødsel til vurderingstider, først ved 12 måneders alder for AD og ved 36 måneder for matallergi mot intervensjonsallergener:

1. Atopisk dermatitt (AD), matallergi mot ethvert intervensjonsallergen
2. Allergisk sensibilisering (ja/nei samt kvantitativ, ved hudpriktest og s-IgE) Sekundære utfall: årlig (dvs. 12, 24, 36, måneder og videre oppfølgingsundersøkelser gjennom barndom inn i voksen alder): astma (bronkial obstruksjon i år 1-2) og/eller matallergi mot ethvert annet allergen og/eller anafylaksi og/eller allergisk rhinitt. Senere utfall for den utforskende delen av studien vil bli definert i form av overvekt, hjerte- og karsykdommer og diabetes.

For vurderinger av matallergi, først bestemt ved tre års alder, vil vi harmonisere studieprotokoller med lignende studier.

Intervensjoner:

Hudintervensjon (IS): Hudpleie utføres fra uke 2 til 8 måneders alder, overvåket av studiepersonell før sykehuset forlates.

Matintervensjon (IF): Større matvareallergener (kumelk, peanøtter, hvete, egg) introduseres senest ved 4,0 måneders alder som smaker, ikke forstyrrer ernæringen.

Sikkerhetsvurdering: En ekstern kartleggingskomité for å vurdere uønskede hendelser og hovedresultater vil bli etablert før studiestart, for å vurdere sikkerhet og potensielle behov for å revurdere intervensjoner. Sikkerhetskomiteen tilbys gratis tilgang til alle data de trenger, etter eget skjønn.

Statistiske tilnærminger: Stratum randomisering, logistiske regresjonsanalyser (primære utfall), blandede modeller (kontinuerlige utfall spesielt av allergisk sensibilisering ved kvantifisering) vil bli brukt. En ekstern overvåkingskomité vil overvåke sikkerhetsaspektene med tilgjengelighet for rapporter når som helst, og uansett hvilke kliniske eller andre kriterier de anser som passende. Deres vurdering vil ha potensial til å stoppe rettssaken ved store forskjeller i gruppene. På grunn av det korte tidsrommet for observasjon før intervensjonene er fullført, er det imidlertid lite sannsynlig at intervensjonsforskjeller kan observeres før ferdigstillelse.

Kraftanalyse mangler underliggende data og er derfor basert på prevalensen Environment and Childhood Astma-studien (ECA-studien) av AD ved to års alder kun for hudbarriereintervensjon. Prevalensen (%) av (noen gang) allergisk sykdom i ECA-studien var ved 2, 10 og 16 års alder: Astma: 8 (tilbakevendende bronkial obstruksjon), 20 og 26,4 %, atopisk eksem: 23,2, 33,2 og 34,8 %, Allergisk rhinitt (10 og 16 år): 19 og 32,1 %, Allergisk sensibilisering (10/16 år): henholdsvis 37,4 og 52,6 %. Data om matallergi mangler.

Etterforskernes pilotstudie antydet en prevalensreduksjon i AD fra 16 til 4 % ved 6-måneders alder hos barn med tørr hud utsatt for hudpleie fra 2 uker. En estimert reduksjon fra 23,2 % til 18,2 % (fem prosentpoeng) i en generell befolkning vil derfor være svært klinisk relevant, lønnsomt og gjennomførbart og kreve at 1030 barn i hver hudpleie- kontra observasjonsgruppe oppnår en effekt på 80 % ved 5 %. Signifikansnivå. En reduksjon til 19,2 % (fire prosentpoeng) krever 1638 barn per gruppe.

Nyere publikasjoner viste ca. 30 % reduksjon i atopisk dermatitt ved 32 ukers alder etter daglig bruk av hudpleie og 50 % risikoreduksjon ved 6 måneders alder hos henholdsvis 124 høyrisikobarn, noe som tyder på at ca. 1000 babyer i hver gruppe ville være tilstrekkelig til å oppdage signifikante og relevante reduksjoner i AD i en faktorielt 2x2 designet studie. Med mange delstudier tar vi sikte på 2400-2500 mor-barn-par.

I tråd med nye studieresultater (2015) vil kraftestimatene bli gjentatt med potensiell endring av kravet til populasjonsstørrelse inntil målpopulasjonen er rekruttert.

Studiefaser:

Den første fasen av PreventADALL-studien; å etablere fødselskohortstudien, samle informasjon og biologiske prøver, nøye vurdere barna i de første 3 leveårene, vurdere effekten av de to intervensjonene og effekten av mikrobiota og xenobiotisk eksponering på tidlig presentasjon av allergisk sykdom.

Denne fasen vil også legge grunnlaget for en langsiktig oppfølgingsstudie med nøye vurderinger av potensielle risiko- eller beskyttelsesfaktorer for allergiske så vel som andre NCDs i starten av livet. PreventADALL-studien vil føre til økt kunnskap om den potensielle effekten av primær forebygging og behandling av allergiske sykdommer tidlig i livet, samt bedre kunnskap om risikofaktorer for NCD senere i livet.