Selumetinib til behandling af patienter med neurofibromatose type 1 og kutan neurofibrom

Inklusionskriterier:

• Patienter er >= 18 år på indskrivningstidspunktet og skal have en dokumenteret germline neurofibromatosis 1 (NF1) mutation i et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) certificeret laboratorium eller en diagnose af NF1 baseret på kliniske National Institutes of Health (NIH) konsensuskriterier; ud over en betydelig kutan neurofibrombyrde skal mindst et af nedenstående kriterier være til stede

  • Seks eller flere cafe-au-lait macules (>= 0,5 cm i præpubertale emner eller >= 1,5 cm i post pubertale emner)
  • Fregner i aksillen eller lysken
  • Optisk gliom
  • To eller flere Lisch-knuder
  • En karakteristisk knoglelæsion (dysplasi af sphenoid knogle eller dysplasi eller udtynding af lang knogle cortex)
  • En førstegradsslægtning med NF1
  • Histologisk bekræftelse af tumor er ikke nødvendig i nærværelse af konsistente kliniske fund
• Patienter skal have en betydelig kutan neurofibrombyrde, der forårsager lidelse for patienten ved vansiring eller kløe; patienter skal have >= 9 målbare kutane neurofibromer; til formålet med denne undersøgelse vil målbarhed blive defineret for hver af læsionerne valgt som mållæsioner som et neurofibrom med en længste diameter >= 4 mm i den længste diameter
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Hæmoglobin >= 10 g/dL (kræver ikke transfusion af røde blodlegemer)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL (kræver ikke blodpladetransfusion)
• Total bilirubin =< 1,5 X øvre normalgrænse (ULN), med undtagelse af patienter med Gilbert syndrom, som skal have =< 3 X ULN
• Alanin transferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3,0 X ULN
• Kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Subjektets eller juridisk autoriseret repræsentants (LAR) evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Villighed til at undgå overdreven soleksponering og brug tilstrækkelig solcremebeskyttelse, hvis soleksponering forventes
• Vilje til at undgå indtagelse af grapefrugt og Sevilla-appelsiner (samt andre produkter, der indeholder disse frugter, f.eks. grapefrugtjuice eller marmelade) under undersøgelsen
• Da der ikke er nogen standard effektiv kemoterapi til patienter med NF1 og kutane neurofibromer, kan patienter blive behandlet i dette forsøg uden forudgående medicinsk behandling rettet mod deres plexiforme neurofibromer (PN)
• Da selumetinib ikke forventes at forårsage væsentlig myelosuppression, vil der ikke være nogen grænse for antallet af tidligere myelosuppressive regimer, der tidligere er modtaget for NF1-relateret; eller andre tumormanifestationer
• Patienter, der har modtaget tidligere forsøgsmidler eller biologisk behandling, såsom tipifarnib, pirfenidon, Peg-intron, sorafenib eller andre vaskulære endotelvækstfaktorhæmmere (VEGFR) er kvalificerede til optagelse
• Vækstfaktorer, der understøtter antallet af blodplader eller hvide blodlegemer eller funktion, må ikke være blevet administreret inden for de seneste 7 dage og er ikke tilladt under undersøgelsen
• Der skal være gået mindst 6 uger før indskrivningen, siden patienten har modtaget nogen tidligere strålebehandling, og de kutane målneurofibromer skal være i områder uden for et tidligere strålefelt
• Der skal være gået mindst 4 uger siden modtagelse af medicinsk behandling rettet mod NF1-relaterede tumormanifestationer
• Der skal være gået mindst 4 uger siden enhver operation, med tegn på fuldført sårheling
• Patienter, der har modtaget tidligere medicinsk behandling for en NF1-relateret tumor, skal være kommet sig over de akutte toksiske virkninger af al tidligere behandling til =< grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v) 5.0, før de går ind i denne undersøgelse
• Effekten af ​​selumetinib på det udviklende humane foster ved den anbefalede terapeutiske dosis er ukendt; af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 4 uger efter at dosering med selumetinib er ophørt; kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest før indrejse; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal patienten straks informere sin behandlende læge; Bemærk venligst, at selumetinib-producenten anbefaler, at passende prævention til mandlige patienter bør anvendes i 12 uger efter sidste dosis på grund af sædens livscyklus
• Diagnostiske eller laboratorieundersøgelser, der udelukkende udføres for at bestemme egnethed til dette forsøg, må kun udføres efter at have indhentet skriftligt informeret samtykke fra alle patienter, hvilket kan opnås ved hjælp af undersøgelsesspecifikke informeret samtykke eller et andet samtykke, såsom National Cancer Institute (NCI), Pediatric Oncology Branch (POB) screeningsprotokol; undersøgelser eller procedurer, der blev udført for kliniske indikationer (ikke udelukkende for at bestemme egnethed) kan bruges til screening eller basislinjeværdier, selvom undersøgelserne blev udført før informeret samtykke blev opnået, hvis patienten er enig

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der modtager andre forsøgsmidler eller har modtaget et forsøgsmiddel inden for de seneste 30 dage
• Må ikke have en NF1-relateret tumor såsom optisk pathway gliom eller ondartet perifer nerveskede tumor, som kræver behandling med kemoterapi, stråling eller kirurgi
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantation, inklusive enhver patient, der vides at have hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus ( HIV), eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav; Patienter med HIV, som har tilstrækkelige cluster of differentiation (CD)4-tal, og som ikke har behov for antiviral behandling, vil være berettigede
• Gravide eller ammende kvinder er udelukket på grund af potentielle risici for føtale og teratogene bivirkninger af et forsøgsmiddel; mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har accepteret at bruge en effektiv præventionsmetode; abstinens er en acceptabel præventionsmetode
• Forudgående behandling med selumetinib eller anden specifik MEK 1/2 hæmmer
• Tilskud med E-vitamin er ikke tilladt
• Manglende evne til at sluge kapsler, da kapsler ikke kan knuses eller knækkes
• Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom) eller betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption
• Stærke hæmmere eller inducere af hepatiske mikrosomale isoenzymer
• Selvom det ikke er et udelukkelseskriterium, bør patienter, medmindre det er klinisk indiceret, undgå at tage andre ikke-undersøgelsesmedicin, der kan interferere med undersøgelsesmedicinen; især bør patienter undgå medicin, der er kendt for at være stærke hæmmere eller inducere af hepatiske mikrosomale isoenzymer CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, UGT1A1, UGT1A3 og transportører BCRP og P-gp

• Kendt hjertesygdom, herunder:

  • Ukontrolleret hypertension (blodtryk [BP] på >= 150/95 trods medicinsk støtte/behandling)
  • Akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før behandlingsstart
  • Ukontrolleret angina - Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trods medicinsk støtte/behandling
  • Hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse II eller derover

  • Tidligere eller nuværende kardiomyopati, herunder men ikke begrænset til følgende:

    • Kendt hypertrofisk kardiomyopati
  • Kendt arytmogen højre ventrikulær kardiomyopati
  • Baseline venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) =< 53 %
  • Tidligere moderat eller svær svækkelse af venstre ventrikulær systolisk funktion (LVEF < 40 % på ekkokardiografi eller tilsvarende på multi-gated acquisition scan [MUGA]), selvom fuld genopretning er fundet sted
  • Alvorlig hjerteklapsygdom
  • Atrieflimren med en ventrikulær frekvens > 100 slag i minuttet (bpm) ved elektrokardiografi (EKG) i hvile
  • Fridericias korrektionsformel (QTcF) interval > 450 msek eller andre faktorer, der øger risikoen for QT-forlængelse eller arytmiske hændelser (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-intervalsyndrom) er udelukket; brug af medicin, der kan forlænge korrigeret QT (QTc)-interval, er forbudt, mens de behandles i denne undersøgelse

• Kendte oftalmologiske tilstande, såsom:

  • Nuværende eller tidligere historie med retinal pigmentepitelløsning (RPED)/central serøs retinopati (CSR)
  • Nuværende eller tidligere historie med retinal veneokklusion
  • Kendt intraokulært tryk (IOP) > 21 mmHg (eller ULN justeret efter alder) eller ukontrolleret glaukom (uanset IOP); patienter med kontrolleret glaukom og øget IOP, som ikke har meningsfuldt syn (kun lysopfattelse eller ingen lysopfattelse) kan være berettigede efter drøftelse med studielederen
  • Forsøgspersoner med enhver anden væsentlig abnormitet ved oftalmisk undersøgelse (udført af en øjenlæge) bør diskuteres med studielederen for potentiel berettigelse
  • Oftalmologiske fund sekundære til langvarig optisk pathway gliom (såsom synstab, synsnervebleghed eller strabismus) eller langvarig orbito-temporal PN (såsom synstab, strabismus) vil IKKE blive betragtet som en signifikant abnormitet i forbindelse med undersøgelse
• Kendt svær overfølsomhed over for selumetinib eller ethvert hjælpestof af selumetinib eller historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som selumetinib
• Har for nylig haft en større operation inden for mindst 4 uger før start af undersøgelsesbehandling, med undtagelse af kirurgisk placering for vaskulær adgang
• Har nogen uafklaret kronisk toksicitet med CTCAE-grad >= 2, fra tidligere anti-NF1-behandling, bortset fra alopeci
• Klinisk vurdering fra investigator, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen