En undersøgelse til evaluering af sikkerheden og tolerabiliteten af ​​DN1508052-01 i avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Alder 18 år eller ældre;
2. Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftede, ikke-operable fremskredne solide tumorer, der er udviklet på trods af standardbehandling, eller for hvilke der ikke findes nogen standardterapi;
3. Patienter skal have mindst én målbar læsion som defineret af RECIST v1.1;
4. ECOG præstationsscore 0 eller 1;
5. Forventet levetid ≥ 3 måneder;

6. Patienter, som har tilstrækkelig baseline-organfunktion, og hvis laboratoriedata opfylder følgende kriterier ved indskrivning:

   1. Absolut neutrofiltal （ANC）≥1,5 × 109/L;
   2. Blodplader ≥100 × 109/L;
   3. Hæmoglobin ≥90 g/dL;

   4. Leverfunktion:

      Serumbilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 3×ULN hos enhver person med Gilberts syndrom; Aspartataminotransferase（AST） og alaninaminotransferase（ALT） ≤2,5 × ULN uden levermetastaser, eller ≤5 × ULN, hvis patienten har dokumenteret levermetastaser;

   5. International normaliseringsratio ≤1,2 hvis patienten ikke er på antikoagulantia, eller ≤3 hvis patienten er på antikoagulantia;
   6. Serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR)≥60 mL/min/1,73 m2;
7. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest før studiestart og acceptere at bruge passende prævention fra studiestart til mindst 1 måned efter den sidste dosis af studielægemidlet. En kvindelig patient i ikke-fertil alder vil have haft mindst 12 sammenhængende måneder med naturlig (spontan) amenoré, follikelstimulerende hormonniveau ≥40 mIU/ml ved screening og en passende klinisk profil (f. eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi, hysterektomi eller tubal ligering ≥6 uger før screening; i tilfælde af ooforektomi alene, vil reproduktionsstatus blive bekræftet ved vurdering af hormonniveau;
8. En mandlig patient skal acceptere at bruge passende prævention (mandligt kondom med sæddræbende middel eller bevis for vellykket vasektomi; steril seksuel partner; eller kvindelig seksuel partner, der bruger en intrauterin enhed med sæddræbende middel, et kvindeligt kondom med sæddræbende middel, en præventionssvamp med sæddræbende middel, en intravaginalt system, en dobbelt membran med spermicid, en cervikal hætte med spermicid) fra undersøgelsens start til mindst 1 måned efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet;
9. Patienter skal give skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

• Sygdom

  1. Patienter med symptomatisk metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller karcinomatøs meningitis; Bemærk: Patienter med behandlede CNS-metastaser kan deltage i dette forsøg, hvis patienten har afsluttet strålebehandling eller operation for CNS-metastaser > 2 uger før studiestart, og hvis patienten er neurologisk stabil ≥ 2 uger (ingen nye neurologiske mangler fra hjernemetastaser ved screening klinisk undersøgelse, ingen nye fund på CNS-billeddannelse, og ingen kortikosteroider anvendes).

     Medicinske forhold

  2. Patienter, der har en historie med en anden primær malignitet, med undtagelse af lokalt udskåret non-melanom hudkræft og carcinom in situ i livmoderhalsen. En patient, der ikke har haft tegn på sygdom fra en anden primær cancer i 3 eller flere år, får lov til at deltage i undersøgelsen;
  3. Patienter, som har en kendt historie med aktiv hepatitis C eller kronisk hepatitis B ("aktiv hepatitis" defineret som HCV RNA niveau ≥ 103 kopier/ml for hepatitis C eller HBV DNA niveau ≥ 104 kopier/ml for hepatitis B ved screening);
  4. Patienter, der har en kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV);

  5. Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der efter investigator og sponsor kan påvirke patientens deltagelse i undersøgelsen, såsom:

     1. Ukontrolleret diabetes mellitus, HbA1c≥8%;
     2. Ondartede sygdomme, der er ukontrollerede, eller hvis kontrol kan bringes i fare ved behandling med denne undersøgelsesbehandling;
     3. Moderat eller svært nedsat leverfunktion, dvs. Child-Pugh klasse B eller C (se bilag 8.6);
     4. Autoimmune lidelser med systemisk terapi;
  6. Patienter med en allo-transplantation af enhver art (inklusive dem med en xenograft hjerteklap);

  7. Enhver væsentlig oftalmologisk abnormitet, herunder men ikke begrænset til følgende:

     1. Grad 2 eller højere sværhedsgrad syndrom af tørre øjne;
     2. Keratoconjunctivitis sicca;
     3. Sjøgrens syndrom;
     4. Iritis;
  8. Patienter, der har en historie med konkrete neurologiske lidelser, der påvirkede hjernefunktionsaktivitet, herunder epilepsi eller demens;
  9. Aktive infektioner, der kræver intravenøs antibiotikabehandling ved screening;
  10. Graviditet eller amning;
  11. Patienter med enhver komorbid medicinsk lidelse, der efter investigatorens eller sponsorens mening kan øge risikoen for toksicitet; Organfunktion og laboratorieværdier

  12. Patienter, der har nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder en af ​​følgende:

      1. Baseline QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel >480 msek eller medfødt langt QT-syndrom;
      2. Samtidige sygdomme, der kan forlænge QT-intervallet, som vurderet af investigator, såsom autonom neuropati (forårsaget af diabetes eller Parkinsons sygdom), skrumpelever, ukontrolleret hypothyroidisme eller elektrolytafvigelse af grad 3 eller højere (CTCAE v5.0);
      3. Samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet;
      4. Anamnese eller tilstedeværelse af alvorlige ukontrollerede ventrikulære arytmier;
      5. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion <50 % vurderet ved ekkokardiogram;
      6. Enhver af følgende inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesmedicin: myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, koronararterie-bypassgraft, kongestiv hjertesvigt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald;
      7. Andre klinisk signifikante hjertesygdomme såsom kongestiv hjertesvigt NYHA klasse Ⅱ eller større sværhedsgrad og kræver hjertetransplantation eller ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk > 150 mmHg eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg, på trods af antihypertensiv medicin); Forudgående terapi
  13. Kemoterapi, biologisk terapi, urteterapi, strålebehandling eller forsøgsmidler inden for 5 halveringstider eller inden for 4 uger (alt efter hvad der er længst) før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet på dag 1 eller er ikke kommet sig til grad 1 eller derunder fra siden virkninger af sådan terapi (undtagen tilfælde af alopeci);
  14. Patienterne fik potent CYP3A4-inducer eller -hæmmer inden for 2 uger før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet på dag 1.
  15. Patienterne fik systemiske kortikosteroider inden for 2 uger før administration af den første dosis af forsøgslægemidlet på dag 1.
  16. Større operation af enhver årsag inden for 4 uger efter første dosis;
  17. Behandlet med immunmodulator (f.eks. motolimod, GS9688, IMO4200, E-6742, E-6887 osv.).
  18. Patienter, som har haft allergiske reaktioner i anamnesen (betydelig nældefeber, angioødem, anafylaksi), der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning til DN1508052-01; Patienter med planlagte operationer, eller som efter efterforskerens mening sandsynligvis vil have behov for operation.