Исследование по оценке безопасности и переносимости DN1508052-01 при запущенных солидных опухолях

Критерии включения:

1. Возраст 18 лет и старше;
2. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденными нерезектабельными распространенными солидными опухолями, которые прогрессировали, несмотря на стандартную терапию, или для которых не существует стандартной терапии;
3. Пациенты должны иметь по крайней мере одно измеримое поражение, как определено RECIST v1.1;
4. оценка эффективности ECOG 0 или 1;
5. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев;

6. Пациенты с достаточной исходной функцией органов и чьи лабораторные данные соответствуют следующим критериям при включении:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5 × 109/л;
   2. Тромбоциты ≥100 × 109/л;
   3. Гемоглобин ≥90 г/дл;

   4. Функция печени:

      Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН) или ≤ 3 × ВГН у любого субъекта с синдромом Жильбера; Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН без метастазов в печени или ≤ 5 × ВГН, если у пациента документально подтверждены метастазы в печень;

   5. Коэффициент международной нормализации ≤1,2, если пациент не принимает антикоагулянты, или ≤3, если пациент принимает антикоагулянты;
   6. Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​мг/дл или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥60 мл/мин/1,73 м2;
7. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность до включения в исследование и согласиться использовать адекватную контрацепцию с момента включения в исследование и в течение как минимум 1 месяца после последней дозы исследуемого препарата. Пациентка, не способная к деторождению, должна иметь не менее 12 месяцев непрерывной естественной (спонтанной) аменореи, уровень фолликулостимулирующего гормона ≥40 мМЕ/мл при скрининге и соответствующий клинический профиль (например, соответствующий возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе), или у вас была хирургическая двусторонняя овариэктомия, гистерэктомия или перевязка маточных труб ≥6 недель до скрининга; в случае только овариэктомии репродуктивный статус будет подтвержден оценкой уровня гормонов;
8. Пациент мужского пола должен согласиться на использование надлежащей контрацепции (мужской презерватив со спермицидом или представить доказательства успешной вазэктомии; стерильный половой партнер; или женский половой партнер, использующий внутриматочную спираль со спермицидом, женский презерватив со спермицидом, контрацептивную губку со спермицидом, интравагинальная система, двойная диафрагма со спермицидом, цервикальный колпачок со спермицидом) от начала исследования до не менее 1 месяца после последней дозы исследуемого препарата;
9. Пациенты должны предоставить письменное информированное согласие до проведения любых процедур исследования.

Критерий исключения:

• Болезнь

  1. Пациенты с симптоматическими метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) или карциноматозным менингитом; Примечание. Пациенты с пролеченными метастазами в ЦНС могут участвовать в этом исследовании, если пациент завершил лучевую терапию или операцию по поводу метастазов в ЦНС > 2 недель до включения в исследование и если пациент неврологически стабилен ≥ 2 недель (нет новых неврологических нарушений от метастазов в головной мозг при скрининге). клиническое обследование, отсутствие новых результатов визуализации ЦНС и отсутствие применения кортикостероидов).

     Медицинские условия

  2. Пациенты, имеющие в анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением местно-иссеченного немеланомного рака кожи и карциномы in situ шейки матки. К участию в исследовании допускается пациент, у которого в течение 3 и более лет не было признаков заболевания другим первичным раком;
  3. Пациенты с известным анамнезом активного гепатита С или хронического гепатита В («активный гепатит», определяемый как уровень РНК ВГС ≥ 103 копий/мл для гепатита С или уровень ДНК ВГВ ≥ 104 копий/мл для гепатита В при скрининге);
  4. Пациенты с известным диагнозом вируса иммунодефицита человека (ВИЧ);

  5. Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые, по мнению исследователя и спонсора, могут повлиять на участие пациента в исследовании, такие как:

     1. Неконтролируемый сахарный диабет, HbA1c≥8%;
     2. Злокачественные заболевания, которые не поддаются контролю или контроль над которыми может быть поставлен под угрозу при лечении данным исследуемым препаратом;
     3. Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность, т. е. класс B или C по Чайлд-Пью (см. приложение 8.6);
     4. Аутоиммунные заболевания при системной терапии;
  6. Пациенты с аллотрансплантатом любого вида (в том числе с ксенотрансплантатом сердечного клапана);

  7. Любая значительная офтальмологическая аномалия, включая, но не ограничиваясь следующим:

     1. синдром сухого глаза 2 степени или выше;
     2. сухой кератоконъюнктивит;
     3. Синдром Шегрена;
     4. Ирит;
  8. Пациенты, имеющие в анамнезе определенные неврологические расстройства, влияющие на функциональную активность головного мозга, включая эпилепсию или деменцию;
  9. Активные инфекции, требующие внутривенной терапии антибиотиками при скрининге;
  10. Беременность или лактация;
  11. Пациенты с любым сопутствующим заболеванием, которое, по мнению Исследователя или Спонсора, может увеличить риск токсичности; Функции органов и лабораторные показатели

  12. Пациенты с нарушением функции сердца или клинически значимыми сердечными заболеваниями, включая любое из следующего:

      1. Исходный интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции > 480 мс или врожденный синдром удлиненного интервала QT;
      2. Сопутствующие заболевания, которые могут удлинить интервал QT, по оценке исследователя, такие как вегетативная невропатия (вызванная диабетом или болезнью Паркинсона), цирроз печени, неконтролируемый гипотиреоз или нарушение электролитного баланса степени 3 или выше (CTCAE v5.0);
      3. Сопутствующие препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT;
      4. История или наличие серьезных неконтролируемых желудочковых аритмий;
      5. Фракция выброса левого желудочка <50% по эхокардиограмме;
      6. Любое из следующего в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, аортокоронарное шунтирование, застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака;
      7. Другие клинически значимые заболевания сердца, такие как застойная сердечная недостаточность NYHA класса Ⅱ или выше, требующая трансплантации сердца, или неконтролируемая гипертензия (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст., несмотря на прием антигипертензивных препаратов); Предшествующая терапия
  13. Химиотерапия, биологическая терапия, фитотерапия, лучевая терапия или исследуемые агенты в течение 5 периодов полураспада или в течение 4 недель (в зависимости от того, что дольше) до введения первой дозы исследуемого препарата в 1-й день или не восстановились до степени 1 или ниже со стороны последствия такой терапии (за исключением случаев алопеции);
  14. Пациенты получали мощный индуктор или ингибитор CYP3A4 в течение 2 недель до введения первой дозы исследуемого препарата в День 1.
  15. Пациенты получали системные кортикостероиды в течение 2 недель до введения первой дозы исследуемого препарата в 1-й день.
  16. Серьезная операция по любой причине в течение 4 недель после первого приема;
  17. Лечили иммуномодулятором (например, мотолимод, GS9688, IMO4200, Е-6742, Е-6887 и др.).
  18. Пациенты, у которых в анамнезе были аллергические реакции (сильная крапивница, ангионевротический отек, анафилаксия), связанные с соединениями, близкими по химическому или биологическому составу к DN1508052-01; Пациенты с запланированными операциями или которым, по мнению исследователя, может потребоваться операция.