Um estudo para avaliar a segurança e tolerabilidade de DN1508052-01 em tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Idade igual ou superior a 18 anos;
2. Pacientes com tumores sólidos avançados irressecáveis, confirmados histologicamente ou citologicamente, que progrediram apesar da terapia padrão ou para os quais não existe terapia padrão;
3. Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelo RECIST v1.1;
4. Pontuação de desempenho ECOG 0 ou 1;
5. Esperança de vida ≥ 3 meses;

6. Pacientes que têm função de órgão basal suficiente e cujos dados laboratoriais atendem aos seguintes critérios no momento da inscrição:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos （ANC）≥1,5 × 109/L;
   2. Plaquetas ≥100 × 109/L;
   3. Hemoglobina ≥90g/dL;

   4. Função do fígado:

      Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN) ou ≤ 3×LSN em qualquer indivíduo com Síndrome de Gilbert; Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × LSN sem metástases hepáticas ou ≤5 × LSN se o paciente tiver metástases hepáticas documentadas;

   5. Razão de normalização internacional ≤1,2 se o paciente não estiver em uso de anticoagulantes, ou ≤3 se o paciente estiver em uso de anticoagulantes;
   6. Creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dL, ou taxa de filtração glomerular estimada (eGFR)≥60 mL/min/1,73 m2;
7. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes da entrada no estudo e concordar em usar contracepção adequada desde a entrada no estudo até pelo menos 1 mês após a última dose do medicamento do estudo. Uma paciente do sexo feminino sem potencial para engravidar terá pelo menos 12 meses contínuos de amenorréia natural (espontânea), nível de hormônio folículo estimulante ≥40 mIU/mL na triagem e um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores), ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica, histerectomia ou laqueadura tubária ≥6 semanas antes da triagem; no caso de ooforectomia isolada, o estado reprodutivo será confirmado pela avaliação do nível hormonal;
8. Um paciente do sexo masculino deve concordar em usar contracepção adequada (preservativo masculino com espermicida ou fornecer evidência de vasectomia bem-sucedida; parceiro sexual estéril; ou parceira sexual feminina que usa um dispositivo intrauterino com espermicida, um preservativo feminino com espermicida, uma esponja anticoncepcional com espermicida, um sistema intravaginal, diafragma duplo com espermicida, capuz cervical com espermicida) desde a entrada no estudo até pelo menos 1 mês após a última dose do medicamento do estudo;
9. Os pacientes devem fornecer consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento do estudo.

Critério de exclusão:

• Doença

  1. Pacientes com metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) ou meningite carcinomatosa; Nota: Pacientes com metástases do SNC tratadas podem participar deste estudo se o paciente tiver completado radioterapia ou cirurgia para metástases do SNC > 2 semanas antes da entrada no estudo e se o paciente estiver neurologicamente estável ≥ 2 semanas (sem novos déficits neurológicos de metástase cerebral na triagem exame clínico, sem novos achados na imagem do SNC e sem uso de corticosteroides).

     Condições médicas

  2. Pacientes com história de outra malignidade primária, com exceção de câncer de pele não melanoma excisado localmente e carcinoma in situ do colo uterino. Um paciente que não teve nenhuma evidência de doença de outro câncer primário por 3 anos ou mais pode participar do estudo;
  3. Pacientes com histórico conhecido de hepatite C ativa ou hepatite B crônica ("hepatite ativa" definida como nível de HCV RNA ≥ 103 cópias/mL para hepatite C ou nível de HBV DNA ≥ 104 cópias/mL para hepatite B na Triagem);
  4. Pacientes com diagnóstico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV);

  5. Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que, na opinião do investigador e do patrocinador, possam afetar a participação do paciente no estudo, como:

     1. Diabetes mellitus não controlado, HbA1c≥8%;
     2. Doenças malignas não controladas ou cujo controle pode ser prejudicado pelo tratamento com este tratamento do estudo;
     3. Insuficiência hepática moderada ou grave, ou seja, Child-Pugh classe B ou C (ver apêndice 8.6);
     4. Distúrbios autoimunes com terapia sistêmica;
  6. Pacientes com alotransplante de qualquer tipo (incluindo aqueles com válvula cardíaca de xenoenxerto);

  7. Qualquer anormalidade oftalmológica significativa, incluindo, mas não se limitando ao seguinte:

     1. Síndrome de olho seco de grau 2 ou maior;
     2. Ceratoconjuntivite seca;
     3. Síndrome de Sjogren;
     4. Irite;
  8. Pacientes com histórico de distúrbios neurológicos definidos que afetaram a atividade da função cerebral, incluindo epilepsia ou demência;
  9. Infecções ativas que requerem antibioticoterapia intravenosa na Triagem;
  10. Gravidez ou lactação;
  11. Pacientes com qualquer distúrbio médico comórbido que, na opinião do Investigador ou do Patrocinador, possa aumentar o risco de toxicidade; Função de órgãos e valores laboratoriais

  12. Pacientes com função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

      1. Intervalo QT basal corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia >480 ms ou síndrome do QT longo congênito;
      2. Doenças concomitantes que podem prolongar o intervalo QT, conforme avaliado pelo investigador, como neuropatia autonômica (causada por diabetes ou doença de Parkinson), cirrose, hipotireoidismo descontrolado ou anormalidade eletrolítica de grau 3 ou maior (CTCAE v5.0);
      3. Medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QT;
      4. História ou presença de arritmias ventriculares graves descontroladas;
      5. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50% avaliada por ecocardiograma;
      6. Qualquer um dos seguintes dentro de 3 meses antes da primeira dose da medicação do estudo: infarto do miocárdio, angina grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório;
      7. Outra doença cardíaca clinicamente significativa, como insuficiência cardíaca congestiva Classe Ⅱ da NYHA ou maior gravidade e que exija transplante cardíaco ou hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica > 150 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg, apesar da medicação anti-hipertensiva); Terapia Prévia
  13. Quimioterapia, terapia biológica, fitoterapia, radioterapia ou agentes experimentais dentro de 5 meias-vidas ou dentro de 4 semanas (o que for mais longo) antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo no Dia 1 ou não se recuperaram para o grau 1 ou abaixo do lado efeitos de tal terapia (excluindo casos de alopecia);
  14. Os pacientes receberam um indutor ou inibidor potente do CYP3A4 dentro de 2 semanas antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo no Dia 1.
  15. Os pacientes receberam corticosteroides sistêmicos dentro de 2 semanas antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo no Dia 1.
  16. Cirurgia de grande porte por qualquer causa dentro de 4 semanas após a primeira dose;
  17. Tratado com imunomodulador (por exemplo, motolimod, GS9688, IMO4200, E-6742, E-6887, etc).
  18. Pacientes com histórico de reações alérgicas (urticária significativa, angioedema, anafilaxia) atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a DN1508052-01; Pacientes com cirurgias programadas ou que, na opinião do Investigador, provavelmente necessitarão de cirurgia.