Een studie om de veiligheid en verdraagbaarheid van DN1508052-01 in gevorderde solide tumoren te evalueren

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18 jaar of ouder;
2. Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde, inoperabel gevorderde solide tumoren die ondanks standaardtherapie zijn gevorderd of waarvoor geen standaardtherapie bestaat;
3. Patiënten moeten ten minste één meetbare laesie hebben zoals gedefinieerd door RECIST v1.1;
4. ECOG prestatiescore 0 of 1;
5. Levensverwachting ≥ 3 maanden;

6. Patiënten die voldoende orgaanfunctie hebben bij baseline en van wie de laboratoriumgegevens bij inschrijving aan de volgende criteria voldoen:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 × 109/L;
   2. Bloedplaatjes ≥100 × 109/L;
   3. Hemoglobine ≥90g/dl;

   4. Lever functie:

      Serumbilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 3 × ULN bij een persoon met het syndroom van Gilbert; Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN zonder levermetastasen, of ≤5 × ULN als de patiënt levermetastasen heeft gedocumenteerd;

   5. Internationale normalisatieratio ≤1,2 als de patiënt geen anticoagulantia gebruikt, of ≤3 als de patiënt anticoagulantia gebruikt;
   6. Serumcreatinine ≤1,5 ​​mg/dl, of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR)≥60 ml/min/1,73 m2;
7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum-zwangerschapstest hebben voordat ze aan de studie beginnen, en ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken vanaf de start van de studie tot ten minste 1 maand na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Een vrouwelijke patiënt die niet zwanger kan worden, heeft ten minste 12 ononderbroken maanden natuurlijke (spontane) amenorroe gehad, een follikelstimulerend hormoongehalte ≥ 40 mIE/ml bij de screening en een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen), of chirurgische bilaterale ovariëctomie, hysterectomie of afbinden van de eileiders hebben ondergaan ≥6 weken voorafgaand aan de screening; in het geval van alleen ovariëctomie zal de reproductieve status worden bevestigd door beoordeling van de hormoonspiegel;
8. Een mannelijke patiënt moet ermee instemmen om geschikte anticonceptie te gebruiken (mannelijk condoom met zaaddodend middel of bewijs van succesvolle vasectomie; steriele seksuele partner; of vrouwelijke seksuele partner die een spiraaltje met zaaddodend middel gebruikt, een vrouwencondoom met zaaddodend middel, een anticonceptiesponsje met zaaddodend middel, een intravaginaal systeem, een dubbel diafragma met zaaddodend middel, een cervicaal kapje met zaaddodend middel) vanaf het begin van het onderzoek tot ten minste 1 maand na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
9. Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan enige studieprocedures.

Uitsluitingscriteria:

• Ziekte

  1. Patiënten met symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of carcinomateuze meningitis; Opmerking: Patiënten met behandelde CZS-metastasen kunnen deelnemen aan deze studie als de patiënt radiotherapie of een operatie voor CZS-metastasen heeft voltooid > 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie en als de patiënt neurologisch stabiel is ≥ 2 weken (geen nieuwe neurologische uitval van hersenmetastasen op Screening klinisch onderzoek, geen nieuwe bevindingen over beeldvorming van het CZS en geen gebruik van corticosteroïden).

     Medische omstandigheden

  2. Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit, met uitzondering van lokaal weggesneden niet-melanoom huidkanker en carcinoma in situ van de baarmoederhals. Een patiënt die gedurende 3 jaar of langer geen tekenen van ziekte van een andere primaire vorm van kanker heeft gehad, mag aan het onderzoek deelnemen;
  3. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van actieve hepatitis C of chronische hepatitis B ("actieve hepatitis" gedefinieerd als HCV RNA-niveau ≥ 103 kopieën/ml voor hepatitis C of HBV DNA-niveau ≥ 104 kopieën/ml voor hepatitis B bij screening);
  4. Patiënten met een bekende diagnose van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV);

  5. Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker en sponsor, de deelname van de patiënt aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:

     1. Ongecontroleerde diabetes mellitus, HbA1c≥8%;
     2. Kwaadaardige ziekten die niet onder controle zijn of waarvan de controle in gevaar kan worden gebracht door behandeling met deze onderzoeksbehandeling;
     3. Matige of ernstige leverfunctiestoornis, d.w.z. Child-Pugh klasse B of C (zie bijlage 8.6);
     4. Auto-immuunziekten met systemische therapie;
  6. Patiënten met een allo-transplantatie van welke aard dan ook (inclusief patiënten met een xenograft hartklep);

  7. Elke significante oftalmologische afwijking, inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

     1. Graad 2 of ernstiger syndroom van droge ogen;
     2. Keratoconjunctivitis sicca;
     3. Syndroom van Sjogren;
     4. Iritis;
  8. Patiënten met een voorgeschiedenis van duidelijke neurologische aandoeningen die de activiteit van de hersenfunctie beïnvloedden, waaronder epilepsie of dementie;
  9. Actieve infecties waarvoor intraveneuze antibioticatherapie nodig is bij screening;
  10. Zwangerschap of borstvoeding;
  11. Patiënten met een comorbide medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker of sponsor, het risico op toxiciteit kan verhogen; Orgaanfunctie en laboratoriumwaarden

  12. Patiënten met een verminderde hartfunctie of klinisch significante hartaandoeningen, waaronder een van de volgende:

      1. Baseline QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule> 480 msec of congenitaal lang QT-syndroom;
      2. Gelijktijdige ziekten die het QT-interval zouden kunnen verlengen, zoals beoordeeld door de onderzoeker, zoals autonome neuropathie (veroorzaakt door diabetes of de ziekte van Parkinson), cirrose, ongecontroleerde hypothyreoïdie of graad 3 of ernstiger elektrolytafwijking (CTCAE v5.0);
      3. Gelijktijdige medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen;
      4. Geschiedenis of aanwezigheid van ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën;
      5. Linkerventrikel-ejectiefractie <50% bepaald door echocardiogram;
      6. Een van de volgende symptomen binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie: myocardinfarct, ernstige/instabiele angina, coronaire bypassoperatie, congestief hartfalen, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval;
      7. Andere klinisch significante hartaandoeningen zoals congestief hartfalen NYHA-klasse Ⅱ of ernstiger en waarvoor harttransplantatie of ongecontroleerde hypertensie nodig is (systolische bloeddruk > 150 mmHg of diastolische bloeddruk > 100 mmHg, ondanks antihypertensiva); Voorafgaande therapie
  13. Chemotherapie, biologische therapie, kruidentherapie, radiotherapie of onderzoeksgeneesmiddelen binnen 5 halfwaardetijden of binnen 4 weken (wat langer is) voorafgaand aan toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1 of niet hersteld zijn tot graad 1 of lager vanaf de zijkant effecten van een dergelijke therapie (exclusief gevallen van alopecia);
  14. Patiënten kregen een krachtige CYP3A4-inductor of -remmer binnen 2 weken voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1.
  15. Patiënten kregen systemische corticosteroïden binnen 2 weken voorafgaand aan toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1.
  16. Grote operatie om welke reden dan ook binnen 4 weken na de eerste dosering;
  17. Behandeld met immunomodulator (bijv. Motolimod, GS9688, IMO4200, E-6742, E-6887, enz.).
  18. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties (significante urticaria, angio-oedeem, anafylaxie) toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als DN1508052-01; Patiënten met geplande operaties of die, naar de mening van de onderzoeker, waarschijnlijk een operatie nodig hebben.