Un estudio para evaluar la seguridad y tolerabilidad de DN1508052-01 en tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. 18 años de edad o más;
2. Pacientes con tumores sólidos avanzados irresecables confirmados histológica o citológicamente que han progresado a pesar de la terapia estándar o para los cuales no existe una terapia estándar;
3. Los pacientes deben tener al menos una lesión medible según lo definido por RECIST v1.1;
4. puntuación de rendimiento ECOG 0 o 1;
5. Esperanza de vida ≥ 3 meses;

6. Pacientes que tienen suficiente función orgánica inicial y cuyos datos de laboratorio cumplen los siguientes criterios en el momento de la inscripción:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L;
   2. Plaquetas ≥100 × 109/L;
   3. Hemoglobina ≥90g/dL;

   4. Función del hígado:

      Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN) o ≤ 3 × LSN en cualquier sujeto con síndrome de Gilbert; Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × ULN sin metástasis hepáticas, o ≤5 × ULN si el paciente tiene metástasis hepáticas documentadas;

   5. Razón de normalización internacional ≤1,2 si el paciente no toma anticoagulantes, o ≤3 si el paciente toma anticoagulantes;
   6. Creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dL, o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥60 mL/min/1,73 m2;
7. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de ingresar al estudio y aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados desde el ingreso al estudio hasta al menos 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio. Una paciente en edad fértil habrá tenido al menos 12 meses continuos de amenorrea natural (espontánea), nivel de hormona estimulante del folículo ≥40 mUI/mL en la selección y un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores), o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica, histerectomía o ligadura de trompas ≥6 semanas antes de la selección; en el caso de la ovariectomía sola, el estado reproductivo se confirmará mediante la evaluación del nivel hormonal;
8. Un paciente masculino debe estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo adecuado (preservativo masculino con espermicida o evidencia de una vasectomía exitosa; pareja sexual estéril; o una pareja sexual femenina que usa un dispositivo intrauterino con espermicida, un condón femenino con espermicida, una esponja anticonceptiva con espermicida, un sistema intravaginal, un diafragma doble con espermicida, un capuchón cervical con espermicida) desde el ingreso al estudio hasta al menos 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio;
9. Los pacientes deben proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad

  1. Pacientes con metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) o meningitis carcinomatosa; Nota: Los pacientes con metástasis del SNC tratadas pueden participar en este ensayo si el paciente ha completado la radioterapia o la cirugía por metástasis del SNC > 2 semanas antes del ingreso al estudio y si el paciente está neurológicamente estable ≥ 2 semanas (sin nuevos déficits neurológicos por metástasis cerebral en la evaluación). examen clínico, sin nuevos hallazgos en las imágenes del SNC y sin uso de corticosteroides).

     Condiciones médicas

  2. Pacientes que tienen antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, con la excepción de cáncer de piel no melanoma extirpado localmente y carcinoma in situ de cuello uterino. Un paciente que no ha tenido evidencia de enfermedad por otro cáncer primario durante 3 años o más puede participar en el estudio;
  3. Pacientes con antecedentes conocidos de hepatitis C activa o hepatitis B crónica ("hepatitis activa" definida como nivel de ARN del VHC ≥ 103 copias/mL para hepatitis C o nivel de ADN del VHB ≥ 104 copias/mL para hepatitis B en la selección);
  4. Pacientes que tienen un diagnóstico conocido de virus de inmunodeficiencia humana (VIH);

  5. Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que, en opinión del Investigador y el Patrocinador, podrían afectar la participación del paciente en el estudio, tales como:

     1. Diabetes mellitus no controlada, HbA1c≥8%;
     2. Enfermedades malignas que no están controladas o cuyo control puede verse comprometido por el tratamiento con este tratamiento del estudio;
     3. Insuficiencia hepática moderada o grave, es decir, Child-Pugh clase B o C (ver apéndice 8.6);
     4. Trastornos autoinmunes con terapia sistémica;
  6. Pacientes con un alotrasplante de cualquier tipo (incluidos aquellos con una válvula cardíaca de xenoinjerto);

  7. Cualquier anomalía oftalmológica significativa, incluidas, entre otras, las siguientes:

     1. Síndrome de ojo seco de grado 2 o mayor;
     2. queratoconjuntivitis seca;
     3. Síndrome de Sjogren;
     4. iritis;
  8. Pacientes que tienen antecedentes de trastornos neurológicos definidos que afectaron la actividad de la función cerebral, incluida la epilepsia o la demencia;
  9. Infecciones activas que requieren tratamiento intravenoso con antibióticos en la selección;
  10. Embarazo o lactancia;
  11. Pacientes con cualquier trastorno médico comórbido que, en opinión del Investigador o Patrocinador, pueda aumentar el riesgo de toxicidad; Función de órganos y valores de laboratorio

  12. Pacientes con insuficiencia cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

      1. Intervalo QT inicial corregido por la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia >480 mseg o síndrome de QT prolongado congénito;
      2. Enfermedades concomitantes que podrían prolongar el intervalo QT, según la evaluación del investigador, como neuropatía autonómica (causada por diabetes o enfermedad de Parkinson), cirrosis, hipotiroidismo no controlado o anomalía electrolítica de grado 3 o mayor (CTCAE v5.0);
      3. Medicamentos concomitantes conocidos por prolongar el intervalo QT;
      4. Antecedentes o presencia de arritmias ventriculares graves no controladas;
      5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50% evaluada por ecocardiograma;
      6. Cualquiera de los siguientes dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio: infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio;
      7. Otras cardiopatías clínicamente significativas, como insuficiencia cardíaca congestiva Clase Ⅱ de la NYHA o de mayor gravedad y que requieran trasplante de corazón o hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg, a pesar de la medicación antihipertensiva); Terapia previa
  13. Quimioterapia, terapia biológica, terapia a base de hierbas, radioterapia o agentes en investigación dentro de las 5 vidas medias o dentro de las 4 semanas (lo que sea más largo) antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio en el Día 1 o no se han recuperado hasta el grado 1 o menos del lado efectos de tal terapia (excluyendo casos de alopecia);
  14. Los pacientes recibieron un potente inductor o inhibidor de CYP3A4 en las 2 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio en el Día 1.
  15. Los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos dentro de las 2 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio en el Día 1.
  16. Cirugía mayor por cualquier causa dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis;
  17. Tratado con inmunomodulador (por ejemplo, motolimod, GS9688, IMO4200, E-6742, E-6887, etc.).
  18. Pacientes que tienen antecedentes de reacciones alérgicas (urticaria significativa, angioedema, anafilaxia) atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a DN1508052-01; Pacientes con cirugías programadas o que, en opinión del Investigador, probablemente requieran cirugía.