Studie k vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti DN1508052-01 u pokročilých pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18 let nebo starší;
2. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými, neresekabilními pokročilými solidními nádory, které progredovaly navzdory standardní léčbě nebo pro které žádná standardní terapie neexistuje;
3. Pacienti musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi definovanou v RECIST v1.1;
4. ECOG výkonnostní skóre 0 nebo 1;
5. Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce;

6. Pacienti, kteří mají dostatečnou výchozí orgánovou funkci a jejichž laboratorní údaje splňují při zařazení následující kritéria:

   1. Absolutní počet neutrofilů （ANC）≥1,5 × 109/l;
   2. krevní destičky ≥100 × 109/l;
   3. Hemoglobin ≥90 g/dl;

   4. Funkce jater:

      Sérový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) nebo ≤ 3 × ULN u jakéhokoli subjektu s Gilbertovým syndromem; Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN bez jaterních metastáz nebo ≤ 5 × ULN, pokud má pacient zdokumentované jaterní metastázy;

   5. Mezinárodní normalizační poměr ≤ 1,2, pokud pacient neužívá antikoagulancia, nebo ≤ 3, pokud pacient antikoagulancia užívá;
   6. Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2;
7. Ženy ve fertilním věku musí mít před vstupem do studie negativní těhotenský test v séru a souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce od vstupu do studie až po dobu nejméně 1 měsíce po poslední dávce studovaného léku. Pacientka s potenciálem otěhotnět bude mít alespoň 12 nepřetržitých měsíců přirozené (spontánní) amenorey, hladinu folikuly stimulujícího hormonu ≥40 mIU/ml při screeningu a odpovídající klinický profil (např. odpovídající věku, anamnéza vazomotorických symptomů), nebo měli chirurgickou bilaterální ooforektomii, hysterektomii nebo podvázání vejcovodů ≥ 6 týdnů před screeningem; v případě samotné ooforektomie bude reprodukční stav potvrzen stanovením hladiny hormonů;
8. Pacient muž musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (mužský kondom se spermicidem nebo prokázat úspěšnou vazektomii; sterilní sexuální partner; nebo sexuální partnerka, která používá nitroděložní tělísko se spermicidem, ženský kondom se spermicidem, antikoncepční houba se spermicidem, intravaginální systém, dvojitá bránice se spermicidem, cervikální čepička se spermicidem) od vstupu do studie alespoň 1 měsíc po poslední dávce studovaného léku;
9. Pacienti musí před jakýmikoli postupy studie poskytnout písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Choroba

  1. Pacienti se symptomatickými metastázami centrálního nervového systému (CNS) nebo karcinomatózní meningitidou; Poznámka: Pacienti s léčenými metastázami do CNS se mohou této studie zúčastnit, pokud pacient dokončil radioterapii nebo chirurgický zákrok pro metastázy do CNS > 2 týdny před vstupem do studie a pokud je pacient neurologicky stabilní ≥ 2 týdny (žádné nové neurologické deficity z mozkových metastáz při screeningu klinické vyšetření, žádné nové nálezy na zobrazení CNS a nepoužívané kortikosteroidy).

     Zdravotní podmínky

  2. Pacientky, které mají v anamnéze jinou primární malignitu, s výjimkou lokálně excidovaného nemelanomového kožního karcinomu a karcinomu in situ děložního čípku. Studie se může účastnit pacient, který neměl známky onemocnění z jiné primární rakoviny po dobu 3 nebo více let;
  3. Pacienti, kteří mají v anamnéze aktivní hepatitidu C nebo chronickou hepatitidu B ("aktivní hepatitida" definovaná jako hladina HCV RNA ≥ 103 kopií/ml pro hepatitidu C nebo hladina HBV DNA ≥ 104 kopií/ml pro hepatitidu B při screeningu);
  4. Pacienti, kteří mají známou diagnózu viru lidské imunodeficience (HIV);

  5. Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by podle názoru zkoušejícího a sponzora mohly ovlivnit účast pacienta ve studii, jako například:

     1. Nekontrolovaný diabetes mellitus, HbA1c≥8 %;
     2. Maligní onemocnění, která jsou nekontrolovaná nebo jejichž kontrola může být ohrožena léčbou touto studijní léčbou;
     3. Středně těžké nebo těžké poškození jater, tj. Child-Pugh třída B nebo C (viz příloha 8.6);
     4. Autoimunitní poruchy se systémovou terapií;
  6. Pacienti s alotransplantací jakéhokoli druhu (včetně pacientů s xenograftovou srdeční chlopní);

  7. Jakákoli významná oftalmologická abnormalita, včetně, ale bez omezení na následující:

     1. syndrom suchého oka 2. nebo vyššího stupně;
     2. Keratoconjunctivitis sicca;
     3. Sjogrenův syndrom;
     4. iritida;
  8. Pacienti, kteří mají v anamnéze určité neurologické poruchy, které ovlivnily činnost mozkové funkce, včetně epilepsie nebo demence;
  9. Aktivní infekce vyžadující antibiotickou intravenózní léčbu při screeningu;
  10. Těhotenství nebo kojení;
  11. Pacienti s jakoukoli komorbidní zdravotní poruchou, která podle názoru zkoušejícího nebo sponzora může zvýšit riziko toxicity; Funkce orgánů a laboratorní hodnoty

  12. Pacienti s poruchou srdeční funkce nebo klinicky významnými srdečními chorobami, včetně některého z následujících:

      1. Výchozí interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce >480 ms nebo vrozený syndrom dlouhého QT;
      2. Průběžná onemocnění, která by mohla prodloužit QT interval, jak bylo hodnoceno zkoušejícím, jako je autonomní neuropatie (způsobená diabetem nebo Parkinsonovou chorobou), cirhóza, nekontrolovaná hypotyreóza nebo abnormalita elektrolytů stupně 3 nebo vyšší (CTCAE v5.0);
      3. Souběžné léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval;
      4. Anamnéza nebo přítomnost závažných nekontrolovaných ventrikulárních arytmií;
      5. Ejekční frakce levé komory <50 % stanovená echokardiogramem;
      6. Cokoli z následujícího během 3 měsíců před první dávkou studované medikace: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární artérie, městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka;
      7. Jiné klinicky významné srdeční onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání NYHA třídy Ⅱ nebo vyšší závažnosti a vyžadující transplantaci srdce nebo nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg, navzdory antihypertenzní léčbě); Předchozí terapie
  13. Chemoterapie, biologická léčba, bylinná terapie, radioterapie nebo zkoumaná činidla během 5 poločasů nebo během 4 týdnů (podle toho, co je déle) před podáním první dávky studovaného léku v Den 1 nebo se nezotavily na stupeň 1 nebo nižší ze strany účinky takové terapie (s výjimkou případů alopecie);
  14. Pacienti dostali silný induktor nebo inhibitor CYP3A4 během 2 týdnů před podáním první dávky studovaného léku v den 1.
  15. Pacienti dostávali systémové kortikosteroidy během 2 týdnů před podáním první dávky studovaného léku v den 1.
  16. Velký chirurgický zákrok z jakékoli příčiny do 4 týdnů po první dávce;
  17. Léčeno imunomodulátorem (např. motolimod, GS9688, IMO4200, E-6742, E-6887 atd.).
  18. Pacienti, kteří mají v anamnéze alergické reakce (významná kopřivka, angioedém, anafylaxe) připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako DN1508052-01; Pacienti s plánovanými operacemi nebo pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího pravděpodobně budou vyžadovat operaci.