Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità di DN1508052-01 nei tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Età 18 anni o più;
2. Pazienti con tumori solidi avanzati non resecabili confermati istologicamente o citologicamente che sono progrediti nonostante la terapia standard o per i quali non esiste una terapia standard;
3. I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile come definito da RECIST v1.1;
4. Punteggio di prestazione ECOG 0 o 1;
5. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi;

6. Pazienti con funzionalità d'organo al basale sufficiente e i cui dati di laboratorio soddisfano i seguenti criteri al momento dell'arruolamento:

   1. Conta assoluta dei neutrofili （ANC）≥1,5 × 109/L;
   2. Piastrine ≥100 × 109/L;
   3. Emoglobina ≥90g/dL;

   4. Funzionalità epatica:

      Bilirubina sierica ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) o ≤ 3 × ULN in qualsiasi soggetto con sindrome di Gilbert; Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × ULN senza metastasi epatiche o ≤5 × ULN se il paziente ha metastasi epatiche documentate;

   5. Rapporto internazionale di normalizzazione ≤1,2 se il paziente non è in terapia anticoagulante o ≤3 se il paziente è in terapia anticoagulante;
   6. Creatinina sierica ≤1,5 ​​mg/dL o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR)≥60 mL/min/1,73 mq;
7. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'ingresso nello studio e accettare di utilizzare una contraccezione adeguata dall'ingresso nello studio fino ad almeno 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Una paziente di sesso femminile in età non fertile avrà avuto almeno 12 mesi continui di amenorrea naturale (spontanea), livello di ormone follicolo-stimolante ≥40 mIU/mL allo screening e un profilo clinico appropriato (ad esempio, età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori), o sono stati sottoposti a ovariectomia bilaterale chirurgica, isterectomia o legatura delle tube ≥6 settimane prima dello screening; nel caso della sola ovariectomia, lo stato riproduttivo sarà confermato dalla valutazione del livello ormonale;
8. Un paziente di sesso maschile deve accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (preservativo maschile con spermicida o fornire prove di successo della vasectomia; partner sessuale sterile; o partner sessuale femminile che utilizza un dispositivo intrauterino con spermicida, un preservativo femminile con spermicida, una spugna contraccettiva con spermicida, un sistema intravaginale, un doppio diaframma con spermicida, un cappuccio cervicale con spermicida) dall'ingresso nello studio fino ad almeno 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco in studio;
9. I pazienti devono fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di studio.

Criteri di esclusione:

• Malattia

  1. Pazienti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) o meningite carcinomatosa; Nota: i pazienti con metastasi del SNC trattate possono partecipare a questo studio se il paziente ha completato la radioterapia o l'intervento chirurgico per le metastasi del SNC> 2 settimane prima dell'ingresso nello studio e se il paziente è neurologicamente stabile ≥ 2 settimane (nessun nuovo deficit neurologico da metastasi cerebrali allo screening esame clinico, nessun nuovo risultato sull'imaging del SNC e nessun uso di corticosteroidi).

     Condizioni mediche

  2. Pazienti che hanno una storia di un altro tumore maligno primario, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma asportato localmente e del carcinoma in situ della cervice uterina. Un paziente che non ha avuto evidenza di malattia da un altro cancro primario per 3 o più anni è autorizzato a partecipare allo studio;
  3. Pazienti con una storia nota di epatite C attiva o epatite B cronica ("epatite attiva" definita come livello di HCV RNA ≥ 103 copie/mL per l'epatite C o livello di HBV DNA ≥ 104 copie/mL per l'epatite B allo Screening);
  4. Pazienti con diagnosi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV);

  5. Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che, secondo l'opinione dello sperimentatore e dello sponsor, potrebbero influenzare la partecipazione del paziente allo studio come:

     1. Diabete mellito non controllato, HbA1c≥8%;
     2. Malattie maligne che non sono controllate o il cui controllo può essere compromesso dal trattamento con questo trattamento in studio;
     3. Compromissione epatica moderata o grave, cioè classe Child-Pugh B o C (vedere appendice 8.6);
     4. Malattie autoimmuni con terapia sistemica;
  6. Pazienti che hanno subito un allotrapianto di qualsiasi tipo (compresi quelli con una valvola cardiaca xenotrapianto);

  7. Qualsiasi anomalia oftalmologica significativa, incluse ma non limitate a quanto segue:

     1. Sindrome di secchezza oculare di grado 2 o superiore;
     2. Cheratocongiuntivite secca;
     3. Sindrome di Sjogren;
     4. Irite;
  8. Pazienti che hanno una storia di disturbi neurologici definiti che hanno influenzato l'attività della funzione cerebrale, inclusa l'epilessia o la demenza;
  9. Infezioni attive che richiedono terapia antibiotica per via endovenosa allo Screening;
  10. Gravidanza o allattamento;
  11. Pazienti con qualsiasi disturbo medico in comorbilità che, secondo l'opinione dello Sperimentatore o dello Sponsor, può aumentare il rischio di tossicità; Funzione dell'organo e valori di laboratorio

  12. Pazienti con funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, inclusa una delle seguenti:

      1. Intervallo QT al basale corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia >480 msec o sindrome congenita del QT lungo;
      2. Malattie concomitanti che potrebbero prolungare l'intervallo QT, come valutato dallo sperimentatore, come neuropatia autonomica (causata da diabete o morbo di Parkinson), cirrosi, ipotiroidismo non controllato o anomalia elettrolitica di grado 3 o superiore (CTCAE v5.0);
      3. Farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT;
      4. Anamnesi o presenza di gravi aritmie ventricolari non controllate;
      5. Frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% valutata mediante ecocardiogramma;
      6. Uno qualsiasi dei seguenti entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio: infarto miocardico, angina grave/instabile, bypass coronarico, insufficienza cardiaca congestizia, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio;
      7. Altre malattie cardiache clinicamente significative come insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA Ⅱ o maggiore e che richiedono trapianto di cuore o ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg, nonostante la terapia antipertensiva); Terapia precedente
  13. Chemioterapia, terapia biologica, terapia a base di erbe, radioterapia o agenti sperimentali entro 5 emivite o entro 4 settimane (qualunque sia il periodo più lungo) prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio il Giorno 1 o non si sono ripresi al grado 1 o inferiore dal lato effetti di tale terapia (esclusi i casi di alopecia);
  14. I pazienti hanno ricevuto un potente induttore o inibitore del CYP3A4 entro 2 settimane prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio il giorno 1.
  15. I pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici entro 2 settimane prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio il giorno 1.
  16. Chirurgia maggiore per qualsiasi causa entro 4 settimane dalla prima somministrazione;
  17. Trattato con immunomodulatore (ad es. motolimod, GS9688, IMO4200, E-6742, E-6887, ecc.).
  18. Pazienti con anamnesi di reazioni allergiche (orticaria significativa, angioedema, anafilassi) attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a DN1508052-01; Pazienti con interventi chirurgici programmati o che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero richiedere un intervento chirurgico.