ABEMA alene eller i KOMBO med MK-6482

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet uoperabelt fremskredent eller metastatisk nyrecellekarcinom med klar cellekomponent. Patienter med omfattende sarcomatoid histologi accepteres.
• Deltagerne skal have svigtet eller udviklet intolerance over for mindst 1 tidligere anti-VEGFR systemisk behandling og 1 immun checkpoint-hæmmer for metastatisk RCC. Ingen begrænsning på antallet af tidligere behandlingslinjer.
• Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1. Se afsnit 12 for vurdering af målbar sygdom.
• Alder ≥ 18 år
• ECOG ydeevnestatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se appendiks A)
• Deltagerne skal gennemgå frisk tumorbiopsi, medmindre det er medicinsk usikkert eller ikke muligt.

• Normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • Blodplader ≥100.000/mcL

  • Hæmoglobin ≥10g/dL (transfusioner tilladt)

    • Total bilirubin ≤2,0 x institutionel øvre normalgrænse med følgende undtagelse: patienter med kendt Gilberts sygdom bør have en serumbilirubin ≤ 3 x ULN

    • ASAT(SGOT)/ALAT(SGPT)≤3,0 × institutionel øvre normalgrænse med følgende undtagelse: patienter med kendte levermetastaser bør have ASAT og ALAT

      ≤ 5 x ULN

    • Kreatininclearance ≥30 ml/min/1,73 m2 ifølge Cockcroft-Gault-ligningen. (BILAG F)
    • Urinprotein/kreatinin-forhold (UPC-forhold) ≤2
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (intrauterin anordning eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og 6 måneder efter afslutningen abemaciclib plus MK-6482 og mindst 3 uger efter afsluttet administration af abemaciclib. Hvis kondomer anvendes som barrieremetode, bør der tilsættes et sæddræbende middel som dobbelt barrierebeskyttelse. En negativ graviditetsserumtest bør opnås inden for 7 dage efter behandlingsstart. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks afbryde behandlingen. Data om fosterudfald og amning skal indsamles med henblik på regulatorisk rapportering og lægemiddelsikkerhedsevaluering. Mænd, der behandles eller er tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 6 måneder efter afslutning af abemaciclib plus MK-6482 og mindst 3 uger efter afslutning af abemaciclib-administration.
• Evne til at sluge oral medicin
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

En patient vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis han eller hun opfylder et af følgende kriterier:

• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Patienter, der tidligere har modtaget CDK4/6-hæmmere.
• Kun for arm 2, patienter, der tidligere har modtaget HIF-2α-hæmmer.
• Deltagere, der har modtaget nogen kontinuerlig eller intermitterende småmolekyleterapi (undtagen monoklonale antistoffer) ≤ 4 effektive halveringstider før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling til grad 1 eller mindre (undtagen ikke-klinisk signifikante laboratorieabnormiteter).
• Patienter skal have seponeret al biologisk behandling inklusive terapeutiske antistoffer mindst 28 dage før C1D1.
• Deltagere, der har modtaget bredfeltstrålebehandling ≤ 4 uger eller begrænset feltstråling til palliation ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig efter bivirkninger af en sådan terapi til mindst grad 1.
• O2 mætning
• Ubehandlet dyb venetrombose eller lungeemboli, eller tilfælde af dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 2 uger efter behandlingsstart. Patienten skal have antikoagulering i mindst 1 uge før C1D1.
• Patienten har alvorlige og/eller ukontrollerede allerede eksisterende medicinske tilstande, som efter investigators vurdering ville udelukke deltagelse i denne undersøgelse (f.eks. interstitiel lungesygdom, svær dyspnø i hvile eller krævende iltbehandling, alvorlig nyreinsufficiens [ for eksempel. estimeret kreatininclearance
• Patient med aktiv systemisk bakteriel infektion (kræver IV-antibiotika på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling), svampeinfektion eller påviselig virusinfektion. Patienter med kendt viral infektion (såsom HIV) er udelukket på grund af potentialet for interaktioner mellem antiretrovirale midler og abemaciclib og potentialet for øget risiko for livstruende infektion med behandling, der er myelosuppressiv. Hvis du ikke er kendt for at have hiv, er en hiv-test påkrævet.
• Patienter med kendt Hepatitis B- eller Hepatitis C-infektion udelukkes kun, hvis der er tegn på aktiv infektion (påviselig Hepatitis B-overfladeantigen, påviselig Hepatitis C-RNA).
• Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantation.
• Forringelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​orale lægemidler signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
• Deltagere, der har gennemgået en større operation ≤ 4 uger (28 dage) før påbegyndelse af undersøgelseslægemidler, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.
• Deltagere, der i øjeblikket tager terapeutiske doser warfarinnatrium eller ethvert andet coumadin-derivat antikoagulant.
• Anden malignitet diagnosticeret inden for 2 år efter første undersøgelsesbehandling, medmindre der er ubetydelig risiko for metastaser eller død ifølge investigator (inkluderet, men ikke begrænset til carcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller pladecellehudkræft, lokaliseret prostatacancer, duktalt carcinom in situ af brystet, ikke-muskelinvasivt urotelialt karcinom eller anden malignitet, der ikke anses for at påvirke patientens 5-årige levetid).
• Har en personlig historie med nogen af ​​følgende tilstande: synkope af kardiovaskulær ætiologi, ventrikulær arytmi af patologisk oprindelse (herunder, men ikke begrænset til, ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillering), pludseligt hjertestop.
• Har haft nogen større kardiovaskulær hændelse inden for 6 måneder før studiets lægemiddeladministration, herunder men ikke begrænset til: myokardieinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk hændelse eller New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt. Patienter med Anamnese med DVT eller PE er kvalificerede, forudsat at DVT eller PE opstod mindst 2 uger før C1D1, og antikoagulering er påbegyndt mindst 1 uge før C1D1.
• Anamnese med symptomatisk åndedrætstilstand, som undersøgeren vurderer som klinisk signifikant. Anamnese med asymptomatisk strålepneumonitis inden for et tidligere strålefelt er tilladt.
• Deltagere med en kendt overfølsomhed over for undersøgelsesforbindelserne eller over for dets hjælpestoffer.
• Deltageren er ude af stand til eller uvillig til at overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigator
• Hunner, der er gravide eller ammende
• Deltagere, der har taget naturlægemidler og visse frugter inden for 7 dage før påbegyndelse af studiemedicin. Naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til perikon, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng. Frugter omfatter CYP3A-hæmmere Sevilla-appelsiner, grapefrugt, pommelos.