ABEMA allein oder in COMBO mit MK-6482

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes inoperables fortgeschrittenes oder metastasiertes Nierenzellkarzinom mit klarzelliger Komponente. Patienten mit ausgedehnter sarkomatoider Histologie werden akzeptiert.
• Die Teilnehmer müssen bei mindestens 1 vorheriger systemischer Anti-VEGFR-Therapie und 1 Immun-Checkpoint-Inhibitor für metastasierendes RCC versagt haben oder eine Intoleranz entwickelt haben. Keine Begrenzung der Anzahl der vorherigen Therapielinien.
• Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1. Siehe Abschnitt 12 zur Bewertung messbarer Erkrankungen.
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A)
• Die Teilnehmer müssen sich einer frischen Tumorbiopsie unterziehen, es sei denn, dies ist medizinisch unsicher oder nicht durchführbar.

• Normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl

  • Hämoglobin ≥10 g/dL (Transfusionen erlaubt)

    • Gesamtbilirubin ≤ 2,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit sollten ein Serumbilirubin von ≤ 3 x ULN haben

    • AST(SGOT)/ALT(SGPT)≤3,0 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit bekannten Lebermetastasen sollten AST und ALT haben

      ≤ 5 x ULN

    • Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min/1,73 m2 nach der Cockcroft-Gault-Gleichung. (ANHANG F)
    • Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPC-Verhältnis) ≤2
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss einer adäquaten Empfängnisverhütung (Intrauterinpessar oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) verpflichten und mindestens Abemaciclib plus MK-6482 anwenden 3 Wochen nach Abschluss der Abemaciclib-Verabreichung. Wenn Kondome als Barrieremethode verwendet werden, sollte ein spermizides Mittel als doppelter Barriereschutz hinzugefügt werden. Innerhalb von 7 Tagen nach Therapiebeginn sollte ein negativer Schwangerschaftsserumtest durchgeführt werden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, muss sie die Behandlung sofort abbrechen. Daten zum fetalen Outcome und zum Stillen sind für die behördliche Berichterstattung und die Bewertung der Arzneimittelsicherheit zu sammeln. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen sich außerdem bereit erklären, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate lang eine angemessene Verhütung anzuwenden nach Abschluss von Abemaciclib plus MK-6482 und mindestens 3 Wochen nach Abschluss der Abemaciclib-Gabe.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
• Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

Ein Patient wird von der Studie ausgeschlossen, wenn er oder sie eines der folgenden Kriterien erfüllt:

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Patienten, die zuvor CDK4/6-Inhibitoren erhalten haben.
• Nur für Arm 2, Patienten, die zuvor einen HIF-2α-Inhibitor erhalten haben.
• Teilnehmer, die kontinuierlich oder intermittierend niedermolekulare Therapeutika (ausgenommen monoklonale Antikörper) ≤ 4 effektive Halbwertszeiten vor Beginn des Studienmedikaments erhalten haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht auf Grad 1 oder weniger erholt haben (außer bei nicht klinisch signifikanten Laboranomalien).
• Die Patienten müssen alle biologischen Therapien einschließlich therapeutischer Antikörper mindestens 28 Tage vor C1D1 abgesetzt haben.
• Teilnehmer, die eine Breitfeld-Strahlentherapie ≤ 4 Wochen oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht bis mindestens Grad 1 erholt haben.
• O2-Sättigung
• Unbehandelte tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie oder das Auftreten einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn. Der Patient sollte vor C1D1 mindestens 1 Woche Antikoagulation erhalten.
• Der Patient hat schwerwiegende und/oder unkontrollierte Vorerkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden (z. z.B. geschätzte Kreatinin-Clearance
• Patient mit aktiver systemischer bakterieller Infektion (erfordert IV-Antibiotika zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung), Pilzinfektion oder nachweisbare Virusinfektion. Patienten mit bekannter Virusinfektion (z. B. HIV) sind aufgrund möglicher Wechselwirkungen zwischen antiretroviralen Wirkstoffen und Abemaciclib und des potenziell erhöhten Risikos einer lebensbedrohlichen Infektion bei einer myelosuppressiven Therapie ausgeschlossen. Wenn keine HIV-Infektion bekannt ist, ist ein HIV-Test erforderlich.
• Patienten mit bekannter Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion werden nur dann ausgeschlossen, wenn es Hinweise auf eine aktive Infektion gibt (nachweisbares Hepatitis-B-Oberflächenantigen, nachweisbare Hepatitis-C-RNA).
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation.
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von oralen Arzneimitteln erheblich verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
• Teilnehmer, die sich einer größeren Operation ≤ 4 Wochen (28 Tage) vor Beginn der Studienmedikation(en) unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben.
• Teilnehmer, die derzeit therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium oder einem anderen Coumadin-Derivat-Antikoagulans einnehmen.
• Andere bösartige Erkrankungen, die innerhalb von 2 Jahren nach der ersten Studienbehandlung diagnostiziert wurden, es sei denn, es besteht laut Prüfarzt ein vernachlässigbares Risiko für Metastasen oder Tod (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisiertes Prostatakarzinom, duktales Carcinoma in situ von der Brust, nicht muskelinvasives Urothelkarzinom oder andere bösartige Erkrankungen, von denen angenommen wird, dass sie die 5-jährige Lebenserwartung der Patienten nicht beeinträchtigen).
• Hat eine persönliche Vorgeschichte einer der folgenden Erkrankungen: Synkope kardiovaskulärer Ätiologie, ventrikuläre Arrhythmie pathologischen Ursprungs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern), plötzlicher Herzstillstand.
• Hatte innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung des Studienmedikaments ein schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, zerebrovaskuläre Insult, vorübergehendes ischämisches Ereignis oder Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association. Patienten mit TVT oder LE in der Vorgeschichte sind geeignet, vorausgesetzt, dass eine TVT oder LE mindestens 2 Wochen vor C1D1 aufgetreten ist und eine Antikoagulation mindestens 1 Woche vor C1D1 begonnen wurde.
• Vorgeschichte einer symptomatischen Atemwegserkrankung, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant angesehen wird. Die Anamnese einer asymptomatischen Strahlenpneumonitis innerhalb eines früheren Bestrahlungsfeldes ist zulässig.
• Teilnehmer mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen die Studienverbindungen oder ihre Hilfsstoffe.
• Der Teilnehmer ist nicht in der Lage oder nicht bereit, sich an das Studienprotokoll zu halten oder uneingeschränkt mit dem Prüfarzt zusammenzuarbeiten
• Schwangere oder stillende Frauen
• Teilnehmer, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation pflanzliche Medikamente und bestimmte Früchte eingenommen haben. Pflanzliche Medikamente umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng. Zu den Früchten gehören die CYP3A-Hemmer Sevilla-Orangen, Grapefruit, Pommelos.