ABEMA Seul ou en COMBO Avec MK-6482

Critère d'intégration:

• Carcinome à cellules claires avancé ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement et non résécable. Les patients présentant une histologie sarcomatoïde étendue sont acceptés.
• Les participants doivent avoir échoué ou développé une intolérance à au moins 1 traitement systémique anti-VEGFR antérieur et 1 inhibiteur de point de contrôle immunitaire pour le RCC métastatique. Aucune limite sur le nombre de lignes de traitements antérieures.
• Maladie mesurable selon RECIST 1.1. Voir la section 12 pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, voir Annexe A)
• Les participants doivent subir une biopsie tumorale fraîche, sauf si médicalement dangereux ou impossible.

• Fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  • Plaquettes ≥100 000/mcL

  • Hémoglobine ≥10g/dL (transfusions autorisées)

    • Bilirubine totale ≤ 2,0 x limite supérieure institutionnelle de la normale à l'exception suivante : les patients atteints de la maladie de Gilbert connue doivent avoir une bilirubine sérique ≤ 3 x LSN

    • AST(SGOT)/ALT(SGPT)≤ 3,0 × limite supérieure institutionnelle de la normale à l'exception suivante : les patients présentant des métastases hépatiques connues doivent avoir AST et ALT

      ≤ 5 x LSN

    • Clairance de la créatinine ≥30 mL/min/1,73 m2 selon l'équation de Cockcroft-Gault. (ANNEXE F)
    • Rapport protéines urinaires/créatinine (rapport UPC) ≤2
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (dispositif intra-utérin ou méthode de contraception barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 6 mois après la fin de l'étude abemaciclib plus MK-6482 et au moins 3 semaines après la fin de l'administration de l'abémaciclib. Si les préservatifs sont utilisés comme méthode de barrière, un agent spermicide doit être ajouté comme protection à double barrière. Un test sérique de grossesse négatif doit être obtenu dans les 7 jours suivant le début du traitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit interrompre immédiatement le traitement. Les données sur les résultats fœtaux et l'allaitement doivent être collectées pour les rapports réglementaires et l'évaluation de l'innocuité des médicaments. après la fin de l'abémaciclib plus MK-6482 et au moins 3 semaines après la fin de l'administration de l'abémaciclib.
• Capacité à avaler des médicaments oraux
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

Un patient sera exclu de l'étude s'il répond à l'un des critères suivants :

• Patients recevant tout autre agent expérimental.
• Patients ayant déjà reçu des inhibiteurs de CDK4/6.
• Pour le bras 2 uniquement, les patients qui ont déjà reçu un inhibiteur de HIF-2α.
• Les participants qui ont reçu des traitements à petites molécules continus ou intermittents (à l'exclusion des anticorps monoclonaux) ≤ 4 demi-vies efficaces avant le début du médicament à l'étude ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'un tel traitement jusqu'au grade 1 ou moins (à l'exception des cas non cliniquement significatifs anomalies de laboratoire).
• Les patients doivent avoir arrêté tout traitement biologique, y compris les anticorps thérapeutiques, au moins 28 jours avant C1D1.
• Participants qui ont reçu une radiothérapie à champ large ≤ 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie au moins au grade 1.
• Saturation en O2
• Thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire non traitée, ou événement de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire dans les 2 semaines suivant le début du traitement. Le patient doit être sous au moins 1 semaine d'anticoagulation avant C1D1.
• Le patient a des conditions médicales préexistantes graves et/ou non contrôlées qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheraient la participation à cette étude (par exemple, maladie pulmonaire interstitielle, dyspnée sévère au repos ou nécessitant une oxygénothérapie, insuffisance rénale sévère [ par exemple. clairance estimée de la créatinine
• Patient présentant une infection bactérienne systémique active (nécessitant des antibiotiques IV au moment du début du traitement de l'étude), une infection fongique ou une infection virale détectable. Les patients présentant une infection virale connue (telle que le VIH) sont exclus compte tenu du potentiel d'interactions entre les agents antirétroviraux et l'abémaciclib, et du risque accru d'infection potentiellement mortelle avec un traitement myélosuppresseur. Si vous n'êtes pas connu pour avoir le VIH, un test de dépistage du VIH est requis.
• Les patients présentant une infection connue à l'hépatite B ou à l'hépatite C ne sont exclus que s'il existe des signes d'infection active (antigène de surface de l'hépatite B détectable, ARN de l'hépatite C détectable).
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant modifier de manière significative l'absorption des médicaments oraux (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
• Participants ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 4 semaines (28 jours) avant le début du ou des médicaments à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement.
• Participants qui prennent actuellement des doses thérapeutiques de warfarine sodique ou de tout autre anticoagulant dérivé de la coumadine.
• Autre tumeur maligne diagnostiquée dans les 2 ans suivant le premier traitement de l'étude, sauf risque négligeable de métastases ou de décès selon l'investigateur (y compris, mais sans s'y limiter, le carcinome in situ du col de l'utérus, le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer localisé de la prostate, le carcinome canalaire in situ de sein, carcinome urothélial non invasif musculaire ou autre tumeur maligne qui n'est pas réputée avoir d'impact sur l'espérance de vie de 5 ans des patients).
• A des antécédents personnels de l'une des conditions suivantes : syncope d'étiologie cardiovasculaire, arythmie ventriculaire d'origine pathologique (y compris, mais sans s'y limiter, tachycardie ventriculaire et fibrillation ventriculaire), arrêt cardiaque soudain.
• A eu un événement cardiovasculaire majeur dans les 6 mois précédant l'administration du médicament à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter : infarctus du myocarde, angor instable, accident vasculaire cérébral, événement ischémique transitoire ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association. Les patients ayant des antécédents de TVP ou d'EP sont éligibles à condition que la TVP ou l'EP se soit produite au moins 2 semaines avant C1D1 et que l'anticoagulation ait été initiée au moins 1 semaine avant C1D1.
• Antécédents d'affection respiratoire symptomatique considérée comme cliniquement significative par l'investigateur. Les antécédents de pneumopathie radique asymptomatique dans un champ de rayonnement antérieur sont autorisés.
• Participants présentant une hypersensibilité connue aux composés à l'étude ou à ses excipients.
• Le participant est incapable ou refuse de se conformer au protocole de l'étude ou de coopérer pleinement avec l'investigateur
• Femelles gestantes ou allaitantes
• Participants qui ont pris des médicaments à base de plantes et certains fruits dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude. Les médicaments à base de plantes comprennent, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng. Les fruits comprennent les inhibiteurs du CYP3A oranges de Séville, pamplemousse, pommelos.