ABEMA Da solo o in COMBO Con MK-6482

Criterio di inclusione:

• Carcinoma a cellule renali avanzato o metastatico non resecabile confermato istologicamente o citologicamente con componente a cellule chiare. Sono accettati pazienti con istologia sarcomatoide estesa.
• I partecipanti devono aver fallito o sviluppato un'intolleranza ad almeno 1 precedente terapia sistemica anti-VEGFR e 1 inibitore del checkpoint immunitario per RCC metastatico. Nessun limite al numero di precedenti linee di terapie.
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1. Vedere la sezione 12 per la valutazione della malattia misurabile.
• Età ≥ 18 anni
• Performance status ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A)
• I partecipanti devono sottoporsi a biopsia del tumore fresco a meno che non sia sicuro dal punto di vista medico o non fattibile.

• Normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • Piastrine ≥100.000/mcL

  • Emoglobina ≥10g/dL (trasfusioni consentite)

    • Bilirubina totale ≤2,0 x limite superiore istituzionale della norma con la seguente eccezione: i pazienti con malattia di Gilbert nota devono avere una bilirubina sierica ≤ 3 x ULN

    • AST(SGOT)/ALT(SGPT)≤3,0 × limite superiore normale istituzionale con la seguente eccezione: i pazienti con metastasi epatiche note devono avere AST e ALT

      ≤5xULN

    • Clearance della creatinina ≥30 ml/min/1,73 m2 secondo l'equazione di Cockcroft-Gault. (APPENDICE F)
    • Rapporto proteine/creatinina nelle urine (rapporto UPC) ≤2
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (dispositivo intrauterino o metodo di controllo delle nascite di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento abemaciclib più MK-6482 e almeno 3 settimane dopo il completamento della somministrazione di abemaciclib. Se i preservativi sono usati come metodo di barriera, dovrebbe essere aggiunto un agente spermicida come protezione a doppia barriera. Un test siero di gravidanza negativo deve essere ottenuto entro 7 giorni dall'inizio della terapia. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve interrompere immediatamente il trattamento. I dati sull'esito fetale e sull'allattamento al seno devono essere raccolti per la segnalazione normativa e la valutazione della sicurezza del farmaco. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento di abemaciclib più MK-6482 e almeno 3 settimane dopo il completamento della somministrazione di abemaciclib.
• Capacità di deglutire farmaci per via orale
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

Un paziente sarà escluso dallo studio se soddisfa uno dei seguenti criteri:

• Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali.
• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza inibitori CDK4/6.
• Solo per il braccio 2, pazienti che hanno ricevuto in precedenza un inibitore dell'HIF-2α.
• - Partecipanti che hanno ricevuto terapie a piccole molecole continue o intermittenti (esclusi gli anticorpi monoclonali) ≤ 4 emivite efficaci prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia al grado 1 o inferiore (eccetto per eventi non clinicamente significativi anomalie di laboratorio).
• I pazienti devono aver interrotto tutte le terapie biologiche, compresi gli anticorpi terapeutici, almeno 28 giorni prima del C1D1.
• - Partecipanti che hanno ricevuto radioterapia ad ampio campo ≤ 4 settimane o radiazioni a campo limitato per palliazione ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia almeno al grado 1.
• Saturazione O2
• Trombosi venosa profonda o embolia polmonare non trattata, o evento di trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 2 settimane dall'inizio del trattamento. Il paziente deve essere in terapia anticoagulante per almeno 1 settimana prima di C1D1.
• Il paziente ha una o più condizioni mediche preesistenti gravi e/o non controllate che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbero la partecipazione a questo studio (ad esempio, malattia polmonare interstiziale, grave dispnea a riposo o che richiedono ossigenoterapia, grave compromissione renale. per esempio. clearance stimata della creatinina
• - Paziente con infezione batterica sistemica attiva (che richiede antibiotici EV al momento dell'inizio del trattamento in studio), infezione fungina o infezione virale rilevabile. I pazienti con infezione virale nota (come l'HIV) sono esclusi data la potenziale interazione tra agenti antiretrovirali e abemaciclib e il potenziale aumento del rischio di infezione pericolosa per la vita con la terapia mielosoppressiva. Se non sei noto per avere l'HIV, è necessario un test HIV.
• I pazienti con infezione nota da epatite B o epatite C sono esclusi solo se vi è evidenza di infezione attiva (antigene di superficie dell'epatite B rilevabile, RNA dell'epatite C rilevabile).
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci per via orale (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
• - Partecipanti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane (28 giorni) prima dell'inizio del/i farmaco/i in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
• - Partecipanti che stanno attualmente assumendo dosi terapeutiche di warfarin sodico o qualsiasi altro anticoagulante derivato dalla cumadina.
• Altri tumori maligni diagnosticati entro 2 anni dal primo trattamento in studio a meno che il rischio trascurabile di metastasi o morte secondo lo sperimentatore (incluso ma non limitato a carcinoma in situ della cervice, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ di seno, carcinoma uroteliale non muscolo-invasivo o altra neoplasia non ritenuta avere un impatto sull'aspettativa di vita di 5 anni dei pazienti).
• Ha una storia personale di una qualsiasi delle seguenti condizioni: sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare di origine patologica (incluse, ma non limitate a, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare), arresto cardiaco improvviso.
• - Ha avuto eventi cardiovascolari maggiori nei 6 mesi precedenti la somministrazione del farmaco in studio, inclusi ma non limitati a: infarto del miocardio, angina instabile, accidente cerebrovascolare, evento ischemico transitorio o insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association. I pazienti con storia di TVP o EP sono idonei a condizione che TVP o EP si siano verificati almeno 2 settimane prima di C1D1 e l'anticoagulazione sia stata iniziata almeno 1 settimana prima di C1D1.
• Storia di condizione respiratoria sintomatica considerata clinicamente significativa dallo sperimentatore. È consentita una storia di polmonite da radiazioni asintomatica all'interno di un precedente campo di radiazioni.
• - Partecipanti con nota ipersensibilità ai composti in studio o ai suoi eccipienti.
• - Il partecipante non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore
• Donne in gravidanza o in allattamento
• - Partecipanti che hanno assunto farmaci a base di erbe e alcuni frutti entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio. I farmaci a base di erbe includono, ma non sono limitati a erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. I frutti includono gli inibitori del CYP3A, arance di Siviglia, pompelmi, pommeli.