ABEMA alleen of in COMBO met MK-6482

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigd inoperabel gevorderd of gemetastaseerd niercelcarcinoom met heldere celcomponent. Patiënten met uitgebreide sarcomatoïde histologie worden geaccepteerd.
• Deelnemers moeten hebben gefaald of een intolerantie hebben ontwikkeld voor ten minste 1 eerdere anti-VEGFR systemische therapie en 1 immuuncontrolepuntremmer voor gemetastaseerd RCC. Geen limiet op het aantal eerdere therapielijnen.
• Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1. Zie rubriek 12 voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%, zie Bijlage A)
• Deelnemers moeten een nieuwe tumorbiopsie ondergaan, tenzij medisch onveilig of niet haalbaar.

• Normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥100.000/mcl

  • Hemoglobine ≥10g/dL (transfusies toegestaan)

    • Totaal bilirubine ≤ 2,0 x institutionele bovengrens van normaal met de volgende uitzondering: patiënten met bekende ziekte van Gilbert moeten een serumbilirubine ≤ 3 x ULN hebben

    • ASAT(SGOT)/ALAT(SGPT)≤3,0 × institutionele bovengrens van normaal met de volgende uitzondering: patiënten met bekende levermetastasen dienen ASAT en ALAT te hebben

      ≤ 5 x ULN

    • Creatinineklaring ≥30 ml/min/1,73 m2 volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking. (BIJLAGE F)
    • Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPC-ratio) ≤2
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (spiraaltje of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 6 maanden na voltooiing van abemaciclib plus MK-6482 en ten minste 3 weken na voltooiing van de toediening van abemaciclib. Als condooms als barrièremethode worden gebruikt, moet een zaaddodend middel worden toegevoegd als dubbele barrièrebescherming. Een negatieve zwangerschapsserumtest moet binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling worden verkregen. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze de behandeling onmiddellijk staken. Gegevens over de uitkomst van de foetus en borstvoeding moeten worden verzameld voor rapportage door de regelgevende instanties en evaluatie van de veiligheid van geneesmiddelen. Mannen die worden behandeld of ingeschreven volgens dit protocol moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van studiedeelname en 6 maanden na voltooiing van abemaciclib plus MK-6482 en ten minste 3 weken na voltooiing van de toediening van abemaciclib.
• Mogelijkheid om orale medicatie in te slikken
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

Een patiënt wordt uitgesloten van het onderzoek als hij of zij aan een van de volgende criteria voldoet:

• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
• Patiënten die eerder CDK4/6-remmers hebben gekregen.
• Alleen voor arm 2, patiënten die eerder een HIF-2α-remmer hebben gekregen.
• Deelnemers die een continue of intermitterende therapie met kleine moleculen (exclusief monoklonale antilichamen) ≤ 4 effectieve halfwaardetijden hebben gekregen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie tot graad 1 of minder (behalve voor niet-klinisch significante laboratoriumafwijkingen).
• Patiënten moeten alle biologische therapie, inclusief therapeutische antilichamen, ten minste 28 dagen vóór C1D1 hebben stopgezet.
• Deelnemers die ≤ 4 weken radiotherapie hebben ondergaan of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie tot ten minste graad 1.
• O2 verzadiging
• Onbehandelde diepe veneuze trombose of longembolie, of geval van diepe veneuze trombose of longembolie binnen 2 weken na aanvang van de behandeling. Patiënt moet minstens 1 week antistolling krijgen vóór C1D1.
• De patiënt heeft een ernstige en/of ongecontroleerde reeds bestaande medische aandoening(en) die, naar het oordeel van de onderzoeker, deelname aan dit onderzoek zouden uitsluiten (bijvoorbeeld interstitiële longziekte, ernstige kortademigheid in rust of waarvoor zuurstoftherapie nodig is, ernstige nierinsufficiëntie). bijv. geschatte creatinineklaring
• Patiënt met een actieve systemische bacteriële infectie (die IV-antibiotica nodig heeft op het moment dat de studiebehandeling wordt gestart), schimmelinfectie of detecteerbare virale infectie. Patiënten met een bekende virale infectie (zoals HIV) worden uitgesloten gezien de mogelijkheid van interacties tussen antiretrovirale middelen en abemaciclib, en de mogelijkheid van een verhoogd risico op levensbedreigende infectie bij myelosuppressieve therapie. Als niet bekend is dat u hiv heeft, is een hiv-test verplicht.
• Patiënten met een bekende hepatitis B- of hepatitis C-infectie worden alleen uitgesloten als er aanwijzingen zijn voor een actieve infectie (detecteerbaar hepatitis B-oppervlakteantigeen, detecteerbaar hepatitis C-RNA).
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
• Verstoring van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van orale geneesmiddelen significant kan veranderen (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).
• Deelnemers die een grote operatie hebben ondergaan ≤ 4 weken (28 dagen) voorafgaand aan het starten van de studiegeneesmiddel(en) of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie.
• Deelnemers die momenteel therapeutische doses warfarine-natrium of een ander van coumadine afgeleid antistollingsmiddel gebruiken.
• Andere maligniteiten gediagnosticeerd binnen 2 jaar na de eerste onderzoeksbehandeling, tenzij volgens de onderzoeker een verwaarloosbaar risico op metastasen of overlijden (inclusief maar niet beperkt tot carcinoma in situ van de cervix, basaal- of plaveiselcelkanker, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ van de borst, niet-spierinvasief urotheelcarcinoom of andere maligniteit die geen invloed heeft op de levensverwachting van 5 jaar van de patiënt).
• Heeft een persoonlijke geschiedenis van een van de volgende aandoeningen: syncope van cardiovasculaire etiologie, ventriculaire aritmie van pathologische oorsprong (inclusief, maar niet beperkt tot, ventriculaire tachycardie en ventrikelfibrillatie), plotselinge hartstilstand.
• Heeft binnen 6 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een ernstig cardiovasculair voorval gehad, inclusief maar niet beperkt tot: myocardinfarct, onstabiele angina, cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische gebeurtenis of New York Heart Association klasse III of IV hartfalen. Patiënten met een voorgeschiedenis van DVT of PE komen in aanmerking, mits DVT of PE minstens 2 weken vóór C1D1 optrad en antistolling minstens 1 week vóór C1D1 is gestart.
• Geschiedenis van symptomatische ademhalingsaandoening die door de onderzoeker als klinisch significant wordt beschouwd. Geschiedenis van asymptomatische stralingspneumonitis binnen een eerder bestralingsveld is toegestaan.
• Deelnemers met een bekende overgevoeligheid voor de onderzoeksstoffen of voor de hulpstoffen.
• Deelnemer kan of wil zich niet houden aan het onderzoeksprotocol of volledig meewerken met de onderzoeker
• Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Deelnemers die kruidengeneesmiddelen en bepaalde soorten fruit hebben ingenomen binnen 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. Kruidengeneesmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto en ginseng. Vruchten zijn onder meer de CYP3A-remmers Sevilla-sinaasappels, grapefruit, pommelo's.