Lurbinectedin i FET-fusionerede tumorer (LiFFT)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 10 år.
2. Fase 1: Histologisk bekræftet diagnose af recidiverende eller recidiverende solid tumor, der svigter primær behandling. Patienter skal have en kendt FET-fusion (fusion, der indeholder EWSR1, FUS eller TAF15) som dokumenteret ved næste generations sekventering, polymerasekædereaktion (PCR) eller fluorescens in situ hybridisering (FISH). Patienter med en histologisk diagnose af Ewing-sarkom med EWS-FLI1 er berettiget til dosiseskalering, men ikke til den eksplorative kohorte. Bemærk venligst, at patienter med Ewing-sarkom og alternative FET-ETS-fusioner (herunder, men ikke begrænset til, EWS-ERG, EWS-ETV1, EWS-ETV4, EWS-FEV, FUS-ERG, FUS-FEV) er kvalificerede til den eksplorative kohorte.
3. Fase 2: Histologisk bekræftet diagnose af recidiverende eller recidiverende Ewing-sarkom, der svigter primær behandling med bekræftelse af EWS-FLI1-fusion og breakpoint ved næste generations sekventering eller PCR eller EWSR1-omlejring bekræftet af FISH og tilgængeligt væv til central bekræftelse af EWS-FLI1-fusion og breakpoint.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2 (alder ≥16 år) eller Lansky på mindst 60 (alder <16 år).
5. Sygdomsstatus (baseline-billeddannelse skal udføres inden for 28 dage efter dag 1 af undersøgelsesbehandlingen): Mindst ét ​​sted for målbar sygdom på CT eller MR som defineret af RECIST 1.1 ELLER evaluerbar sygdom med mindst ét ​​sygdomssted, som ikke har været tidligere udstrålede.

6. Opfylder krav til organfunktion som beskrevet nedenfor:

   1. Lever:

      Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5X øvre normalgrænse. Til formålet med denne undersøgelse er den øvre normalgrænse for ALAT 45 U/L. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5X øvre normalgrænse. Til formålet med denne undersøgelse er den øvre normalgrænse for AST 50 U/L. Total bilirubin ≤ 1,5X institutionel øvre normalgrænse med undtagelse af patienter med Gilberts syndrom, som skal have bilirubin <3X institutionel øvre normalgrænse.

   2. Nyre:

      Kreatinin Beregnet kreatininclearance (ved Schwartz-ligningen for patienter <18 år og Cockroft-Gault-formel (tillæg B) for patienter ≥18 år) eller radionuklid glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 50 mL/min/m2 eller en serumkreatinin mindre end eller lig med alderen/kønnet værdiansat nedenfor:

      Alder Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Mand Kvinde 10 til < 13 år 1,2 1,2 13 til < 16 år 1,5 1,4

      ≥ 16 år 1,7 1,4

   3. Knoglemarv:

      Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000/µL (>en uge siden sidste dosis af korttidsvirkende medicin (f.eks. filgrastim) og > to uger siden sidste dosis af langtidsvirkende medicin (f.eks. peg-filgrastim)) Trombocyttal (PLT'er) ≥ 100.000/µL (uden blodpladetransfusion inden for de foregående 7 dage efter screeningslaboratorier) Patienter med tidligere involveret knoglemarv skal have bilaterale knoglemarvsaspirater og biopsier ved baseline. Personer med knoglemarvssygdom er kvalificerede, så længe de opfylder de hæmatologiske krav ovenfor og ikke vides at være modstandsdygtige over for røde blodlegemer eller blodpladetransfusioner.

   4. Hjerte:

   Kreatinfosfokinase ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, venstre ventrikulær ejektionsfraktion eller afkortende fraktion pr. institutionel norm ≥ institutionel nedre normalgrænse.

7. Skriftligt, frivilligt informeret samtykke
8. Fertile mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal indvillige i at bruge en effektiv præventionsmetode fra screening, gennem dag 1 af undersøgelsen og i 6 måneder efter sidste undersøgelses lægemiddeladministration for kvinder og 4 måneder for mænd. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest under screeningsprocedurer. Effektive præventionsmetoder omfatter: dobbeltbarrieremetode (kondom, mellemgulv), abstinens, en intrauterin enhed (IUD), levonorgestrol-implantater, medroxyprogesteronacetat-injektioner eller oral prævention. For de forsøgspersoner, hvis foretrukne og sædvanlige livsstil beskæftiger sig med afholdenhed, skal afstå fra heteroseksuelt samleje praktiseres under hele den aktive fase af forsøget.
9. Patienter ≥18 år skal være villige til at gennemgå en tumorbiopsi ved studiestart. Patienter med Ewing sarkom eller DSRCT skal være villige til at gennemgå biopsi efter behandling. Hvis biopsi er kontraindiceret, skal tilmeldingen godkendes af undersøgelses PI, og arkivvæv skal være tilgængeligt.

10. Tid, der er forløbet fra tidligere behandling:

    1. Skal være ≥ 3 uger for systemisk myelosuppressiv behandling
    2. ≥ 2 uger til lokal strålebehandling (lille felt), ≥ 150 dage efter thyrotropinbindingshæmning (TBI), kraniospinal ekstern strålebehandling (XRT) eller stråling til ≥50 % af bækkenet
    3. ≥ 2 uger til større operation
    4. ≥ 2 uger for monoklonale antistoffer og orale kinasehæmmere.
    5. ≥ 6 uger for autolog stamcelletransplantation. 6 måneder for allogen stamcelletransplantation.
    6. ≥ 6 uger for enhver form for cellulær terapi
11. Patienterne skal restitueres til baseline eller grad ≤1 fra de akutte bivirkninger af tidligere behandlinger, med undtagelse af alopeci og nedsatte dybe senereflekser.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med trabectedin eller lurbinectedin.
2. Personer med kendte hjernemetastaser.
3. Personer med kendt blødningsdiatese.
4. Forsøgspersoner, der er gravide eller ammer.

5. Samtidig terapi:

   1. Patienter, der i øjeblikket modtager et forsøgslægemiddel eller et andet anticancermiddel
   2. Patienter, der får i håndkøb eller urtetilskud med betydelig potentiel hepatotoksicitet efter investigators mening.
   3. Patienter, der får en medicinsk nødvendig stærk eller moderat CYP3A4-hæmmer eller inducer inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
6. Klinisk signifikant, ikke-relateret sygdom eller ukontrolleret infektion, som efter den behandlende læges mening ville kompromittere patientens evne til at tolerere forsøgsmidlerne eller sandsynligvis vil forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller -resultaterne.
7. Forsøgspersoner, som efter investigatorens opfattelse muligvis ikke er i stand til at overholde sikkerhedsovervågningskravene i undersøgelsen, eller hvor overensstemmelsen sandsynligvis vil være suboptimal, bør udelukkes.
8. Patienter med kendt aktiv viral hepatitis (dvs. Hepatitis A, B eller C)