Window-of-Opportunity-Studie mit Ulixertinib für MAPK-aktivierte niedriggradige Gliome bei Erwachsenen

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben. (Teilnehmer mit kognitiver Beeinträchtigung werden aufgenommen. Die kognitive Funktion wird vom behandelnden Arzt oder Beauftragten durch eine neurologische Untersuchung beurteilt. Die formelle Zustimmung für diese Teilnehmer wird von ihrem gesetzlichen Vertreter eingeholt. Für kognitiv beeinträchtigte Erwachsene, die sich mit Zustimmung eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters in die Studie einschreiben, ist die Zustimmung des Probanden für die Probanden erforderlich, die in der Lage sind, ihre Zustimmung zu kommunizieren. Diese Zustimmung wird in der Einwilligungserklärung des Probanden dokumentiert.)
2. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.

3. Haben die folgenden kombinierten histologischen und molekularen Kriterien:

   1. Kohorte 1: Rezidivierendes Gliom Grad 1, 2, 3 und NF1-Syndrom der Weltgesundheitsorganisation und mit NF1-Mutation, die aus einer früheren Tumorresektion oder aus normalen Gewebeproben (jedes CLIA-zertifizierte NGS) identifiziert wurde.
   2. Kohorte 2: Wiederkehrende OD Grad 2, 3 der Weltgesundheitsorganisation (IDH-mutiert, 1p19q-codeletiert) mit CIC-Mutation, bestätigt durch vorherige Resektion (alle CLIA-zertifizierten NGS).

4. Habe folgende Behandlungen hinter mir:

   1. Kohorte 1: vorherige Resektion oder Biopsie mit bestätigter Diagnose eines Glioms wie oben.

      Der Patient muss eine vorherige Strahlen- oder Chemotherapie zur Behandlung von Gliomen erhalten haben.

   2. Kohorte 2: vorherige Resektion oder Biopsie mit bestätigter Diagnose von OD wie oben. Der Patient muss eine vorherige Bestrahlung oder Chemotherapie zur Behandlung von OD erhalten haben.

5. Haben Sie die folgenden bildgebenden und chirurgischen Kriterien:

   A. Fortschreitende Erkrankung gemäß RANO-Kriterien für niedriggradiges Gliom oder hochgradiges Gliom, abhängig vom Tumorgrad UND das Vorhandensein eines nicht-anreichernden respektablen Tumors sind erforderlich. In Fällen, in denen sowohl eine nicht-anreichernde als auch eine anreichernde Erkrankung vorliegen, sollte die Erfassung einer nicht-anreichernden Erkrankung getrennt von einer anreichernden Erkrankung durch den behandelnden Neurochirurgen als möglich erachtet werden.

6. Patienten, die sich einer Bestrahlung unterzogen haben, sind geeignet, solange sie mindestens 12 Wochen von der Bestrahlung entfernt sind und Nachweise für eine Krankheitsprogression gemäß fortgeschrittener Hirntumor-Bildgebung [(ABTI); umfasst Spektroskopie und Perfusions-MR-Untersuchungen] oder Biopsie.
7. Eine beliebige Anzahl früherer Rückfälle.
8. Seien Sie bereit, Gewebe aus einer archivierten Gewebeprobe zur Verfügung zu stellen.
9. Vorhandensein einer archivierten Gewebeprobe von mindestens 1 HE und 10 ungefärbten Objektträgern. Ein Gewebeblock wird angefordert, aber 10 ungefärbte Objektträger sind akzeptabel, wenn kein Gewebeblock verfügbar ist.
10. Einen Performance-Status von ≥ 60 auf dem KPS haben.
11. Wenn der Patient Steroide einnimmt, muss der Patient eine Woche vor dem MRT-Screening eine stabile oder abnehmende Steroiddosis erhalten. Die Patienten dürfen nicht mehr als 16 mg Dexamethason oder Äquivalent pro Tag einnehmen.
12. Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert. Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen (+3 Arbeitstagen) nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.
13. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter sollte innerhalb von 14 Tagen (+ 3 Arbeitstagen) nach Aufnahme in die Studie ein negativer Schwangerschaftstest im Serum vorliegen.
14. Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter verpflichten sich, während der gesamten Studie und mindestens 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden
15. Männliche Patienten sollten zustimmen, während der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Behandlung mit Bevacizumab vor weniger als 6 Monaten seit Einschreibung.
2. Tumor primär im Rückenmark lokalisiert.
3. Vorhandensein einer implantierten Chemotherapie. Eine zuvor resezierte implantierte Chemotherapie ist nicht ausgeschlossen.
4. Weniger als 12 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie. Patienten mit nachgewiesener fortschreitender Erkrankung durch Biopsie oder Teilresektion oder mit neuen Läsionen außerhalb des Bestrahlungsfelds sollten nicht ausgeschlossen werden, selbst wenn sie sich innerhalb von 12 Wochen nach Bestrahlung befinden.
5. Patient, der derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilnimmt oder ein Prüfgerät zu therapeutischen Zwecken verwendet. Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) (positive HIV 1/2-Antikörper); HTLV1 und/oder HTLV2; aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen). Patienten mit vorheriger HBV-Impfung (Anti-HBs-positiv, HBsAg-negativ, Anti-HBc-negativ) werden NICHT ausgeschlossen.

7. Der Patient hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält innerhalb von 7 Tagen nach Studienbeginn eine systemische immunsuppressive Therapie (außer Steroide). 8. Der Patient hatte innerhalb von 3 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie oder gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).

1. Hinweis: Patienten mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
2. Hinweis: Wenn sich der Patient einer größeren Operation (außer einer Kraniotomie) unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben. 9. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert.

Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden. 10. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert. 11. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen, nach Meinung des behandelnden Untersuchers. 12. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden. 13. Schwanger ist, stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen. 14. Hat eine Kontraindikation für MRTs. 15. Ist kein Kandidat für eine nicht-auffällige chirurgische Resektion. 16. Nimmt verbotene Begleitmedikamente ein (Anhang 5) und kann diese Medikamente nicht vor Studieneinschluss absetzen. 17. Anamnese oder aktuelle Hinweise/Risiko eines retinalen Venenverschlusses oder einer zentralen serösen Retinopathie