Studie zu Ulixertinib bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen mit MEK- oder atypischen BRAF-Veränderungen

Einschlusskriterien:

• Patienten mit einer lokal fortgeschrittenen oder metastasierten bösartigen Erkrankung, die nach einer systemischen Therapie ihrer Erkrankung, falls verfügbar, fortgeschritten ist oder für die der Patient kein Kandidat ist oder dies ablehnt.
• Tumore mit einer MEK- oder atypischen BRAF-Veränderung.
• Geben Sie eine unterschriebene und datierte Einverständniserklärung ab, bevor Sie mit studienbezogenen Verfahren beginnen, die nicht als Standardbehandlung (SoC) gelten.
• Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST Version 1.1 haben.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0–2.
• Angemessene Nierenfunktion [Kreatinin ≤ 1,5-mal ULN (Obergrenze des Normalwerts)] oder eine glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von ≥ 50 ml/min (unter Verwendung von Cockcroft-Gault).
• Angemessene Leberfunktion [Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache ULN; AST (Aspartat-Transaminase) und ALT (Alanin-Transaminase) ≤ 3-fache ULN oder ≤ 5-fache ULN, wenn die Erhöhung auf eine Tumorbeteiligung der Leber zurückzuführen ist].
• Angemessene Knochenmarkfunktion (Hämoglobin ≥9,0 g/dl; Blutplättchen ≥100 x 109 Zellen/l; absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 x 109 Zellen/l).
• Angemessene Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von > 50 %, beurteilt durch Multi-Gated Acquisition (MUGA) oder Ultraschall/Echokardiographie (ECHO); und ein korrigiertes QT-Intervall (QTc)
• Verhütung - Frauen: Negativer Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter; muss während und für 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments chirurgisch steril, postmenopausal (kein Menstruationszyklus für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate) oder konform mit einem medizinisch zugelassenen Verhütungsschema sein. Abstinenz wird nicht als angemessenes Verhütungsschema angesehen.
• Empfängnisverhütung - Männer: Muss während und für 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments chirurgisch steril sein oder einem medizinisch zugelassenen Verhütungsschema entsprechen.
• Bereit und in der Lage, an der Studie teilzunehmen und alle Studienanforderungen zu erfüllen.
• Patienten mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfpräparats nicht beeinträchtigen könnten, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor eingeschlossen werden.

Ausschlusskriterien:

• Gastrointestinale (GI) Erkrankung, die die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen könnte (spezielle Fälle, z. B. entfernte Vorgeschichte einer GI-Operation, kann nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor aufgenommen werden) oder Unfähigkeit, die Studienmedikation einzunehmen.
• Unkontrollierter oder schwerer interkurrenter medizinischer Zustand.
• Bekannte unkontrollierte Hirnmetastasen. Stabile Hirnmetastasen, die entweder behandelt wurden oder mit einer stabilen Dosis von Steroiden/Antikonvulsiva behandelt werden, ohne Dosisänderung in den letzten 4 Wochen, können zugelassen werden.
• Erhalten einer krebsgerichteten Therapie (Chemotherapie, Hormontherapie, biologische oder Immuntherapie usw.) innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten, die zuvor mit Strahlentherapie behandelt wurden, müssen sich von den mit einer solchen Behandlung verbundenen akuten Toxizitäten erholt haben.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
• Jede Anwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Zwischen der Beendigung des vorherigen Prüfmedikaments und der Verabreichung des Studienmedikaments sind mindestens 10 Tage erforderlich. Darüber hinaus sollte sich jede arzneimittelbedingte Toxizität außer Alopezie auf Grad 1 oder weniger erholt haben.
• Vorherige Therapie mit einem ERK-Hemmer (z. LY3214996, LTT462).
• Gruppen 1–4: Vorherige Therapie mit einem beliebigen BRAF- und/oder MEK-Inhibitor (z. Encorafenib, Dabrafenib, Vemurafenib, Binimetinib, Trametinib, Cobimetinib) ist ausgeschlossen. Eine vorherige BRAF- und/oder MEK-Inhibitortherapie ist für die Gruppen 5 und 6 zulässig.
• Für Teil B sind Wirkstoffe, die auf BRAF- oder MEK-Kinasen abzielen, und experimentelle Wirkstoffe nicht als Wahl des Arztes zulässig
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Jeglicher Hinweis auf schwerwiegende aktive Infektionen. Patienten dürfen aufgenommen werden, wenn sie seit mindestens 48 Stunden fieberfrei sind und sich einer aktiven Behandlung unterziehen, die in Anhang 1 des Protokolls nicht verboten ist.
• Alle wichtigen medizinischen Erkrankungen oder abnormalen Laborbefunde, die das Risiko einer Teilnahme an dieser Studie erhöhen würden (nach Einschätzung des Prüfarztes).
• Anamnese oder aktuelle Hinweise/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer zentralen serösen Retinopathie (CSR).
• Gleichzeitige Therapie mit einem anderen Prüfpräparat.
• Gleichzeitige Therapie mit Arzneimitteln, die als starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4 bekannt sind.