Carboplatin, Paclitaxel mit oder ohne Avelumab bei fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom (MITO END-3)

Einschlusskriterien:

1. Weiblich, am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt
2. ECOG-Leistungsstatus von 0-1
3. Patienten mit neu diagnostiziertem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom FIGO-Stadium III-IV und histologisch bestätigt (jede Histologie außer Sarkom und Karzinosarkom)
4. Die Patienten haben möglicherweise eine adjuvante Behandlung erhalten (platinbasierte zytotoxische Chemotherapie und/oder Strahlentherapie). Patienten, die eine vorherige Chemotherapie erhalten haben, müssen ihre Behandlung mindestens 6 Monate vor der Registrierung für die Protokolltherapie abgeschlossen haben. Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen ihre Behandlung mindestens 28 Tage vor der Registrierung für die Protokolltherapie abgeschlossen haben
5. Eine messbare Krankheit basierend auf den Kriterien von RECIST v1.1 haben
6. Verfügbarkeit von Tumorproben für die Biomarkeranalyse
7. Endometriumkrebs umfasst alle Karzinome, einschließlich Endometrioidkarzinom, papilläres seröses Karzinom, klarzelliges Karzinom
8. Angemessene hämatologische Funktion, definiert durch absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 × mm3, Thrombozytenzahl ≥ 100.000 × mm3 und Hämoglobin ≥ 9 g/dl (kann transfundiert worden sein)
9. Angemessene Leberfunktion, definiert durch einen Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 x die obere Grenze des Normalbereichs (ULN) und AST- und ALT-Spiegel ≤ 2,5 x ULN für alle Probanden (oder ≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
10. Angemessene Nierenfunktion, definiert durch eine geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel oder Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN (für lokale institutionelle Standardmethode)
11. Alkalische Phosphatase < 1,5 x ULN für die Institution (wenn > 1,5 x ULN, dann muss die alkalische Phosphatase-Leberfraktion < 1,5 ULN sein)
12. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben
13. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (Serum-hCG) haben. Frauen im gebärfähigen Alter sind Frauen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit ≥ 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten
14. Hochwirksame Empfängnisverhütung für Frauen, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht. (Anmerkung: Die Auswirkungen des Studienmedikaments auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter zustimmen, 2 hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, definiert als Methoden mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr). Eine hochwirksame Empfängnisverhütung ist mindestens 28 Tage vor, während und für mindestens 60 Tage nach der Behandlung mit Avelumab erforderlich

Ausschlusskriterien:

1. Frauen, die schwanger sind oder stillen

2. Patienten mit Hirnmetastasen, mit Ausnahme derjenigen, die die folgenden Kriterien erfüllen:

   • Hirnmetastasen, die lokal behandelt wurden und mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung klinisch stabil sind
   • Keine anhaltenden neurologischen Symptome, die mit der Hirnlokalisation der Erkrankung zusammenhängen (Folgeerscheinungen, die eine Folge der Behandlung der Hirnmetastasen sind, sind akzeptabel)
   • Patienten müssen entweder keine Steroide oder eine stabile oder abnehmende Dosis von < 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent) einnehmen
3. Vorherige Krebsbehandlung bei fortgeschrittener Erkrankung und/oder vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel. Eine frühere Hormontherapie bei fortgeschrittener Erkrankung ist zulässig, die Behandlung muss jedoch mindestens 28 Tage vor der Registrierung für die Protokolltherapie abgebrochen werden
4. Vorgeschichte von Anaphylaxie oder unkontrolliertem Asthma (d. h. 3 oder mehr Merkmale von teilweise kontrolliertem Asthma)
5. Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v4.03 Grad ≥ 3)
6. Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation

7. Signifikante akute oder chronische Infektionen, darunter unter anderem:

   • Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS)
   • Positiver Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen und/oder bestätigende Hepatitis-C-RNA (wenn Anti-Hepatitis-C-Antikörper positiv getestet wurde)
   • Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder aktive nicht infektiöse Pneumonitis.
   • Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
   • Bekannte Geschichte von aktivem Tuberkulose-Bazillus (TB)

8. Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird:

   • Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, sind teilnahmeberechtigt
   • Patienten, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind geeignet, wenn die Steroide nur zum Zwecke des Hormonersatz und in Dosen von ≤ 10 mg oder 10 mg äquivalentem Prednison pro Tag verabreicht werden
   • Die Verabreichung von Steroiden über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder Inhalation), ist akzeptabel
9. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie von Grad >1 NCI-CTCAE v 4.03; Alopezie und sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 sind jedoch akzeptabel
10. Andere primäre bösartige Erkrankung innerhalb der letzten fünf Jahre (mit Ausnahme von hellem Hautkrebs und zervikalem Karzinom in situ).
11. Gleichzeitige Behandlung mit Immunsuppressiva oder Prüfmitteln AUSSER für Folgendes: a. intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion); B. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent; C. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).

12. Aktive Herzerkrankung, definiert als:

    • Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten nach dem ersten Datum der Studientherapie,
    • Anamnestische schwere ventrikuläre Arrhythmie (d. h. ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern), hochgradiger atrioventrikulärer Block oder andere Herzrhythmusstörungen, die antiarrhythmische Medikamente erfordern (mit Ausnahme von Vorhofflimmern, das mit antiarrhythmischen Medikamenten gut kontrolliert wird); Geschichte der Verlängerung des QT-Intervalls.
    • Dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder höher oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion von < 40 %.
13. Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch
14. Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während der Studie ist verboten, außer bei der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen
15. Jede psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis oder die Abgabe einer Einverständniserklärung verbieten würde
16. Alle anderen signifikanten Krankheiten (z. B. entzündliche Darmerkrankung, unkontrolliertes Asthma), die nach Meinung des Prüfarztes alle anderen signifikanten Krankheiten (z. B. entzündliche Darmerkrankung, unkontrolliertes Asthma) einschließlich kürzlich aufgetretener oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten, die , nach Meinung des Prüfarztes, das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.