Hochdosierte Kombinationschemotherapie und periphere Stammzelltransplantation bei der Behandlung von Patientinnen mit Brustkrebs

ZIELE: I. Definieren Sie die maximal tolerierten Dosen von vier Behandlungszyklen mit Doxorubicin (DOX), Paclitaxel (TAX) und Cyclophosphamid (CTX), gefolgt von einer ambulanten Unterstützung durch periphere Blutstammzellen (PBSC) und Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren Einstellung bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs. II. Bewerten Sie die Kardiotoxizität der Kombination aus Bolus-DOX, einer 3-stündigen Infusion von TAX und CTX. III. Bestimmen Sie die klinische Ansprechrate und die Zeit bis zum Fortschreiten dieser Therapie. IV. Bestimmen Sie Cmax, AUC und das Arzneimittel-Metabolit-Verhältnis von TAX und DOX bei gleichzeitiger Gabe von CTX, einem bekannten p450-Induktor.

GLIEDERUNG: Patienten ohne vorheriges Doxorubicin (DOX) oder Paclitaxel (TAX) erhalten zwei Zyklen einer Induktionschemotherapie mit DOX/TAX mit G-CSF-Unterstützung im Abstand von 3 Wochen. Periphere Blutstammzellen (PBSC) werden während der Erholungsphase nach dem zweiten Kurs entnommen. Patienten, die zuvor DOX oder TAX erhalten und darauf reagiert haben, erhalten Cyclophosphamid (CTX) mit G-CSF zur Stammzellmobilisierung, gefolgt von der PBSC-Ernte. Bei Patienten ohne Knochenmarksbeteiligung, bei denen die PBSC-Entnahme nicht ausreicht, kann Ersatzknochenmark entnommen werden. Patienten mit ansprechender oder stabiler Erkrankung, die ausreichend PBSC zur Verfügung haben, erhalten eine dosisintensive Chemotherapie mit DOX, CTX und TAX am ersten Tag, wobei am dritten Tag PBSC infundiert wird und vom dritten Tag bis zur Erholung der Neutrophilen G-CSF verabreicht wird. Alle 3–4 Wochen werden vier Zyklen dosisintensiver Chemotherapie mit PBSC- und G-CSF-Unterstützung durchgeführt. Während des Phase-I-Teils der Studie werden Gruppen von 3–6 Patienten mit steigenden Dosen von DOX, TAX und CTX behandelt, bis die maximal verträgliche Dosis (MTD) bestimmt ist; Während des Phase-II-Teils werden weitere Patienten am MTD behandelt. Patienten, die nach zwei Induktionszyklen oder zwei dosisintensiven Chemotherapiezyklen Fortschritte machen, haben die Möglichkeit, ihr PBSC nach Konditionierung mit einem anderen Regime (z. B. CTX, Etoposid und Cisplatin) zu erhalten. Patienten, die eine Einleitung nach Protokoll erhalten, sich aber dafür entscheiden, keine dosisintensive Chemotherapie zu erhalten, setzen DOX/TAX für insgesamt 6 Kurse fort. Die Patienten werden 3, 6, 12, 18 und 24 Monate nach der Therapie beobachtet, dann wie klinisch angezeigt.

PROJEKTIERTE RECHNUNG: Während des Phase-I-Teils der Studie werden Gruppen von 3-6 Patienten mit jeder untersuchten Dosisstufe aufgenommen. Im Phase-II-Teil der Studie werden 25 Patienten mit der maximal verträglichen Dosis behandelt.