Genomweite Suche nach Loci, die dem metabolischen Syndrom zugrunde liegen

HINTERGRUND:

Das metabolische Syndrom, das durch die Häufung mehrerer Stoffwechselstörungen, einschließlich abdominaler Fettleibigkeit, Dyslipidämie, Hyperinsulinämie, Hyperglykämie und Bluthochdruck, gekennzeichnet ist, ist einer der wichtigsten Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Schlaganfälle. Die Genetik spielt eine wichtige Rolle bei der Bestimmung der individuellen Anfälligkeit für das metabolische Syndrom und der interindividuellen Variation der damit verbundenen Phänotypen, obwohl diese genetischen Faktoren weitgehend unbekannt sind. Das langfristige Ziel besteht darin, die Anfälligkeitsgene für das metabolische Syndrom und ihre funktionellen Varianten zu identifizieren.

DESIGN-NARRATIVE:

Ziel der Forschung ist es, die zugrunde liegende phänotypische Struktur des metabolischen Syndroms zu untersuchen und mithilfe des Genom-Scan-Ansatzes systematisch nach genetischen Loci zu suchen, die für das metabolische Syndrom prädisponieren. Die spezifischen Ziele sind: (1) Untersuchung von etwa 10.000 Geschwisterpaaren im Alter von 40 bis 64 Jahren in Anqing, Anhui, China, auf intermediäre Phänotypen des metabolischen Syndroms, einschließlich Body-Mass-Index, Taillen- und Hüftumfang, Serumlipidprofile (Triglycerid, HDL- , LDL- und Gesamtcholesterin), Nüchtern-Serumglukose- und Insulinspiegel sowie Blutdruck; (2) die zugrunde liegende phänotypische Struktur des metabolischen Syndroms in den etwa 10.000 ermittelten Geschwisterpaaren mittels Faktorenanalyse zu untersuchen; (3) Auswahl und Genomscan von 800 Kernfamilien aus dem Pool der ermittelten Geschwisterpaare unter Verwendung von Weber-Screening-Set-10-Markern. Jede ausgewählte Kernfamilie enthält einen „Probanden“ und >=3 weitere Familienmitglieder. Die Werte der drei wichtigsten Faktoren für das metabolische Syndrom in der Faktorenanalyse (siehe spezifisches Ziel 2) werden verwendet, um den „Probanden“-Status für jedes Subjekt zu klassifizieren. Ein „Proband“ ist definiert als jemand, bei dem >=2 von 3 Faktorwerten auf die gleiche Seite der 10/90-Perzentilgrenzen der entsprechenden alters- und geschlechtsbereinigten Bevölkerungsverteilungen fallen; (4) um mithilfe der Unified Haseman-Elston-Methode in den genomgescannten Familien eine Verknüpfung zwischen intermediären Phänotypen und Faktoren des metabolischen Syndroms zu testen. Zusätzlich zum univariaten Test wird eine Verknüpfungsanalyse mit einer neuartigen multivariaten Version der Unified H-E-Methode durchgeführt, die kürzlich vorgeschlagen wurde und sich für Merkmale mit gemeinsamen genetischen Determinanten als deutlich leistungsfähiger als der univariate Test erwiesen hat; (5) Durchführung von Expansions- oder Replikationsverknüpfungsstudien an Loci, die im Genomscan in 300–400 weiteren Familien mit >=1 Probanden mit einem dichteren Markersatz identifiziert wurden.