Identifizierung von schützenden und verschlimmernden Faktoren der Steatohepatitis (NASH).

Aktuelle epidemiologische Studien in Frankreich zeigten eine starke Prävalenz von Fettleibigkeit (12,4 %) und einen starken Anstieg in den letzten 20 Jahren. Unter den zahlreichen Komplikationen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit gehören Leberkomplikationen (Steatose und Steatohepatitis (NASH)) zu den häufigsten. Unsere jüngsten Arbeiten zeigten, dass das Fettgewebe nach dem Vorbild des Lebergewebes auch CRP, Hepcidin und IL-6 auf Gen- und Proteinebene exprimierte. Wir stellten auch fest, dass 5 % unserer Patienten trotz ihrer Fettleibigkeit eine normale Leber ohne Steatose aufwiesen.

Das Hauptziel dieser Arbeit wird darin bestehen, ein Profil der Genexpression durch Mikroarray in der Leber zu identifizieren, das es ermöglichen könnte, fettleibige Personen mit normaler Leber von solchen mit Steatohepatitis oder Steatose zu unterscheiden. Die Genstudien werden zunächst an krankhaft fettleibigen Probanden ohne Diabetes (Frauen, Körpermasseindex > 40 kg/m2) durchgeführt. Wir werden eine Stichprobe von 10 Patienten mit normaler Leber, 10 Patienten mit NASH und 10 Patienten mit einfacher Steatose auswählen. Diese Genstudien werden in der Leber und im viszeralen Fettgewebe derselben Patienten durchgeführt, um die Wechselbeziehung zwischen der Leber und dem Fettgewebe zu bewerten. Wir werden auch 10 Patienten mit Übergewicht und NASH einschließen (Studie nur zur Leberbiopsie). Die Leberkontrollen (10) werden von der chirurgischen Abteilung von Pr. Jean Gugenheim bereitgestellt und sind praktisch alle verfügbar. Es handelt sich um „gesundes“ Gewebe in der Nähe von gutartigen Lebertumoren. Kommerzielle ARN (Biosciences, Stratagene) werden ebenfalls verwendet. Nach der Identifizierung dieser Genexpressionsprofile bei einer begrenzten Anzahl von Patienten werden wir diese Genexpressionsprofile bei einer größeren Anzahl von Patienten validieren (30 bis 45 Patienten mit NASH im Vergleich zu 30 bis 45 Patienten mit einfacher Steatose).

Die sekundären Ziele werden sein:

Um das Profil der Genexpression zwischen der Leber und dem viszeralen und subkutanen Fettgewebe von krankhaft fettleibigen Probanden zu vergleichen. Nach der Identifizierung einer Gruppe von Genen von Interesse, deren Expression bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit NASH verändert ist, setzen wir unsere Studie fort mit einer geringeren Anzahl von Genen.

• Validierung der Expressionsmodifikationen dieser Gene bei einer größeren Anzahl von Patienten durch einen Ansatz der Echtzeit-PCR
• Bestimmung des Expressionsortes dieser Faktoren in der Leber oder im Fettgewebe durch immunhistochemische Analyse
• Bestimmung der Expressionsrate dieser Faktoren in der Leber oder im Fettgewebe durch biochemische Analyse (Western Blot)
• Schließlich könnte eine Serumdosierung durchgeführt werden, um festzustellen, ob die Serumproteine ​​einen prädiktiven Index für NASH oder Steatose darstellen könnten.

Wir werden die Serie adipöser Patienten der CHU von Nizza verwenden, deren chirurgischer Ansatz zur Behandlung von Fettleibigkeit programmiert wurde. Zu den präoperativen Untersuchungen gehören klinisch-biologische Untersuchungen. Während des Eingriffs werden systematisch Leber- und Fettgewebebiopsien zu Forschungszwecken durchgeführt. Wir werden auch die Leberbiopsien verwenden, die bei Patienten mit Übergewicht und NASH durchgeführt werden.

Die Durchführbarkeit der Arbeiten stellt kein Problem dar. Die Abteilung für Chirurgie führt monatlich 10 Adipositas-Operationen durch. Wir haben bereits eine Serie von 280 Patienten. Wir müssen 150 Patienten einschließen, um ausreichend Patienten mit normaler Leber gewinnen zu können. Für die anderen Patienten nutzen wir die bereits durchgeführte Gewebebank und die Patienten haben bereits ihr Einverständnis gegeben. Schließlich müssen wir eine Lebergewebebank für Patienten mit Übergewicht einrichten. Alle diese grundlegenden Techniken werden innerhalb des Teams von INSERM U 568 gesteuert. Erwartete Ergebnisse: Mit dieser Strategie könnten wir schützende und verschlimmernde Faktoren der Steatohepatitis (NASH) auswählen, die dazu führen können, prädiktive biologische Marker für die Läsionen der Steatohepatitis zu identifizieren und somit zu identifizieren Patienten mit einem Risiko für Leberläsionen. Diese Faktoren könnten auch als zukünftige therapeutische Ziele dienen.