Identifikation af beskyttende og forværrende Steatohepatitis (NASH) faktorer

Nylige epidemiologiske undersøgelser i Frankrig viste en stærk forekomst af fedme (12,4%) og dens kraftige stigning i løbet af de sidste 20 år. Blandt de mange komplikationer relateret til fedme er leverkomplikationerne (steatose og steatohepatitis (NASH)) blandt de hyppigste. Vores seneste arbejde viste, at fedtvævet efter eksemplet med levervæv også udtrykte CRP, hepcidin og IL-6 på et gen- og proteinniveau. Vi bemærkede også, at 5% af vores patienter på trods af deres fedme havde en normal lever uden steatose.

Hovedformålet med dette arbejde vil være at identificere en profil af genekspression ved mikroarray i leveren, som kan gøre det muligt at differentiere de overvægtige personer med en normal lever fra dem med steatohepatitis eller steatose. Genundersøgelserne vil i første omgang blive udført i sygeligt overvægtige personer uden diabetes (kvinder, kropsmasseindeks > 40 kg/m2). Vi vil udvælge en prøve på 10 patienter med normal lever, 10 patienter med NASH og 10 patienter med simpel steatose. Disse genundersøgelser vil blive udført i leveren og det viscerale fedtvæv fra de samme patienter, hvilket vil gøre det muligt at evaluere sammenhængen mellem leveren og fedtvævet. Vi vil også inkludere 10 patienter med overvægt og NASH (kun undersøgelse af leverbiopsi). Leverkontrollerne (10) vil blive leveret fra kirurgisk afdeling hos Pr Jean Gugenheim og er praktisk talt alle tilgængelige. De er "sundt" væv i nærheden af ​​godartede levertumorer. Kommerciel ARN (Biosciences, Stratagene) vil også blive brugt. Efter identifikation af disse profiler af genekspression i et begrænset antal patienter, vil vi validere disse profiler af genekspression i et mere signifikant antal patienter (30 til 45 patienter med en NASH sammenlignet med 30 til 45 patienter med en simpel steatose).

De sekundære mål vil være:

For at sammenligne profilen af ​​genekspression mellem leveren og fedtvævet visceralt og subkutant væv fra de sygelige overvægtige forsøgspersoner Efter identifikation af en gruppe af gener af interesse, hvis ekspression er modificeret i et lille antal patienter med en NASH, fortsætter vi vores undersøgelse med et mere begrænset antal gener.

• At validere modifikationerne af ekspressionen af ​​disse gener hos et mere signifikant antal patienter ved en tilgang med real-time PCR
• At bestemme stedet for ekspression af disse faktorer i leveren eller fedtvævet ved immunhistokemisk analyse
• For at bestemme ekspressionshastigheden af ​​disse faktorer i leveren eller fedtvævet ved biokemisk analyse (Western blot)
• En serumdosis kunne endelig udføres for at bestemme, om serumproteinerne kunne udgøre et prædiktivt indeks for NASH eller steatosis.

Vi vil bruge serien af ​​overvægtige patienter fra CHU i Nice, hvis en kirurgisk tilgang til fedme var programmeret. Præoperative udforskninger omfatter klinisk-biologiske vurderinger. Under interventionen vil lever- og fedtvævsbiopsierne systematisk blive realiseret til forskning. Vi vil også bruge leverbiopsier udført blandt patienter med overvægt og NASH.

Gennemførligheden af ​​arbejdet udgør ikke noget problem. Kirurgafdelingen udfører 10 operationer af fedme om måneden. Vi har allerede en serie på 280 patienter. Vi skal inddrage 150 patienter for at kunne skaffe tilstrækkeligt patienter med normal lever. For de øvrige patienter vil vi bruge den vævsbank, som allerede er udført og patienterne allerede har givet samtykke. Endelig skal vi lave en levervævsbank for patienter med overvægt. Alle disse grundlæggende teknikker styres inden for teamet fra INSERM U 568 Ventede resultater: Vi kunne med denne strategi udvælge beskyttende og forværrende faktorer af steatohepatitis (NASH), som vil være i stand til at identificere forudsigende biologiske markører for læsionerne af steatohepatitis og dermed identificere patienter med risiko for leverlæsioner. Disse faktorer kan også tjene som fremtidige terapeutiske mål.