Eine Phase-I/II-Studie zu TRC105 bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC)

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Patienten müssen vor Beginn dieser Studie eine histopathologische Bestätigung des Prostatakrebses durch das Labor für Pathologie des National Cancer Institute (NCI), die Pathologieabteilung des National Naval Medical Center oder die Pathologieabteilung des Walter Reed Army Medical Center haben. Patienten, deren pathologische Proben nicht mehr verfügbar sind, können in die Studie aufgenommen werden, wenn der klinische Verlauf des Patienten mit Prostatakrebs vereinbar ist und eine Dokumentation der Diagnose von einem externen Pathologielabor vorliegt. In Fällen, in denen Original-Gewebeblöcke oder archiviertes Biopsiematerial verfügbar sind, wird versucht, überweisende Ärzte und externe Pathologieabteilungen zu kontaktieren, um das Material an das Forschungsteam zur Verwendung in korrelativen Studien weiterzuleiten.
  2. Die Patienten müssen trotz chirurgischer Kastration oder fortlaufender Anwendung von Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten mit bestätigtem kastrierten Testosteronspiegel an metastasiertem progressivem kastrationsresistentem Prostatakrebs leiden, der als fortschreitende Erkrankung definiert wird (siehe unten).

Die Progressionskriterien für die Eignung für eine Studie werden von der Prostate Cancer Clinical Trials Working Group-2 definiert. Klinisch fortschreitender Prostatakrebs muss durch einen der folgenden Parameter nachgewiesen und dokumentiert werden:

1. Zwei aufeinanderfolgende steigende Werte des Prostata-spezifischen Antigens (PSA) in mindestens einwöchigen Abständen (2,0 ng/ml ist der minimale Startwert für PSA)
2. Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen auf Knochenscans

3. Progressive messbare Erkrankung anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1

   Bei Patienten, die mindestens 6 Monate lang Flutamid einnehmen, muss die Krankheit mindestens 4 Wochen nach dem Absetzen fortschreiten. Patienten, die mindestens 6 Monate lang Bicalutamid oder Nilutamid einnehmen, müssen mindestens 6 Wochen nach dem Absetzen eine Progression aufweisen.

   Alle eingeschlossenen Patienten müssen in bildgebenden Untersuchungen eine messbare oder nicht messbare Erkrankung aufweisen.

   4. Alter größer oder gleich 18 Jahre.

   5. Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.

   6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

   7. Die Patienten müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

   • Absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.500/mcL
   • Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mcL
   • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der oberen Normgrenzen oder weniger als 3 mg/dl bei Patienten mit Gilbert-Syndrom
   • Aspartataminotransferase (AST)/Alaninaminotransferase (ALT) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts

   • Kreatinin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der oberen Normalgrenzen ODER Kreatinin-Clearance größer oder gleich 40 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel.

     8. Die Patienten müssen sich von einer akuten Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie, einschließlich einer Operation, erholt haben. Die Toxizität sollte kleiner oder gleich Grad 1 sein oder auf den Ausgangswert zurückgehen.

     9. Alle Patienten, die sich keiner bilateralen chirurgischen Kastration unterzogen haben, müssen die Unterdrückung der Testosteronproduktion durch geeignete Verwendung von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten oder -Antagonisten fortsetzen.

     10. Patienten dürfen keine anderen invasiven bösartigen Erkrankungen haben (innerhalb der letzten 2 Jahre mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs oder nicht-invasivem Blasenkrebs).

     11. Eingeschriebene Patienten müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studienbeginn, der Dauer der Studienteilnahme und 3 Monate nach Ende der Behandlung.

     12. Der Patient muss in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.

     13. Patienten, die eine stabile Steroiddosis von 10 mg/Tag oder weniger erhalten, können die Steroide weiterhin einnehmen, wenn sie eine Prophylaxe gegen Magengeschwüre mit einem H2-Blocker oder Protonenpumpenhemmer erhalten.

   AUSSCHLUSSKRITERIEN:

   1. Patienten, die sich einer Chemotherapie, einer Großfeldbestrahlung oder einer größeren Operation unterzogen haben, müssen 3 Wochen warten, bevor sie an der Studie teilnehmen können.
   2. Patienten dürfen innerhalb der letzten 4 Wochen keine Wirkstoffe erhalten, die nicht von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen sind.
   3. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen werden von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Beurteilung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse erschweren würde.
   4. Proteinurie, nachgewiesen durch einen 24-Stunden-Proteinwert von (Bullet) 2000 mg. Das Urinprotein wird anhand des Urinprotein-Kreatinin-Verhältnisses (UPC) untersucht. Bei einem UPC-Verhältnis > 1,0 muss ein 24-Stunden-Urinprotein ermittelt werden und der Wert sollte für die Patientenaufnahme < 2000 mg betragen.
   5. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Bluthochdruck (systolischer Blutdruck (BP) > 160, diastolischer Blutdruck > 100), anhaltende oder aktive systemische Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen Dies würde die Einhaltung der Studienvoraussetzungen einschränken.
   6. Verwendung von Thrombolytika oder Antikoagulanzien in Behandlungsdosis innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis mit TRC105.
   7. Blutung innerhalb von 30 Tagen nach der Einnahme.
   8. Anamnese einer Magengeschwürerkrankung oder Gastritis innerhalb von 6 Monaten nach der Verabreichung von TRC105, es sei denn, der Patient hat eine angemessene Behandlung der Magengeschwürerkrankung erhalten und weist durch Ösophagogastroduodenoskopie (EGD) dokumentierte Hinweise auf eine vollständige Heilung auf.
   9. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 500 ms.
   10. Bekanntermaßen positive Patienten mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) sind ausgeschlossen.
   11. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeitsreaktion auf menschliche oder Maus-Antikörperprodukte.
   12. Patienten mit familiären Blutungsstörungen in der Vorgeschichte.
   13. Patienten mit hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie (Osler-Weber-Rendu-Syndrom) in der Vorgeschichte.
   14. Verwendung nichtsteroidaler entzündungshemmender Arzneimittel (NSAIDs) ab 14 Tagen vor der ersten TRC105-Dosis, mit Ausnahme von Aspirin, wenn dies klinisch angezeigt ist.