Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer 7-tägigen Behandlung mit einem neuartigen Analgetikum bei Patienten mit peripheren neuropathischen Schmerzen

PLACEBO_COMPARATOR: Passendes Placebo

Orale Verabreichung. Nicht ausreichend kontrollierte Schmerzen können mit Paracetamol behandelt werden.

Arzneimittel: Passendes Placebo

Passende Placebo-Kapseln zu den überverkapselten Pregabalin-Kapseln und passende Placebo-Lösung zum Einnehmen zur GRT6010-Lösung.

Kapseln zweimal täglich an den Tagen 1 bis 7. Lösung einmal täglich.

EXPERIMENTAL: GRT6010

Orale Verabreichung. Nicht ausreichend kontrollierte Schmerzen können mit Paracetamol behandelt werden.

Arzneimittel: GRT6010

Lösung zum Einnehmen einmal täglich.

ACTIVE_COMPARATOR: Pregabalin

Orale Verabreichung. Nicht ausreichend kontrollierte Schmerzen können mit Paracetamol behandelt werden.

Arzneimittel: Pregabalin

Überverkapselte Pregabalin-Kapseln 75 mg zweimal täglich an den Tagen 1 bis 3 und 150 mg zweimal täglich an den Tagen 4 bis 7.

Andere Namen:

• Lyrica®

Unterschied zwischen Baseline- und End-of-Double-Blind-Behandlung Laufende Schmerzintensitäts-Scores

Der Basiswert der Schmerzintensität wurde als Mittelwert der Schmerzintensitätswerte während des Basiszeitraums (von Tag –3 bis Tag –1) berechnet. Es wurden die fortlaufenden Schmerzintensitätsdaten von Tag 3 bis Tag 7 verwendet. Für die Analyse wurden nur Schmerzwerte an Tagen berücksichtigt, an denen die Teilnehmer das Studienmedikament erhielten. Die primäre Wirksamkeitsanalyse des fortlaufenden Schmerzintensitäts-Scores wurde in einem Bayes'schen Rahmen über ein monoexponentielles Zerfallsmodell mit dem Numeric Rating Score (NRS) der Basislinie als Schnittpunkt analysiert. In Anbetracht der Einschlusskriterien einer Schmerzintensität zu Studienbeginn, die im Bereich von 4 bis 9 liegt, kann der Bereich der anhaltenden Schmerzintensitätsdifferenz zwischen Studienbeginn und Ende der doppelblinden Behandlung von 6 (schlechtestmöglicher Wert) bis -9 (bestmöglicher Wert) reichen Wert). Ein negativer Wert zeigt eine Verbesserung während der Behandlung an.

Der Unterschied zwischen den durch Bürsten hervorgerufenen Schmerzintensitäts-Scores zu Beginn und am Ende der doppelblinden Behandlung

Der Unterschied zwischen den bürsteninduzierten Schmerzintensitätswerten zu Studienbeginn und am Ende der doppelblinden Behandlung im Vergleich zu Placebo auf einem NRS von 0–100 Punkten (gemessen als Teil der dynamischen mechanischen Allodynie-Bewertungen).

Jeder Teilnehmer bewertete die Intensität jedes durch die Bürste hervorgerufenen Schmerzes auf einer numerischen Schmerzbewertungsskala von 0 bis 100 Punkten, wobei 0 „kein Schmerz“ und 100 „stärkster vorstellbarer Schmerz“ bedeutet. Niedrigere Werte im Vergleich zum Ausgangswert eines einzelnen Probanden sind eine Verbesserung der Symptome.

Die Ausgangsbewertung der bürsteninduzierten Schmerzintensität wurde als Durchschnitt des geometrischen Mittels aller an Tag –2 und Tag –1 erhaltenen Werte definiert und mit den an Tag 6 und 7 erhaltenen Bewertungen verglichen.

Für die Analyse wurden nur Schmerzwerte an Tagen berücksichtigt, an denen die Teilnehmer das Studienmedikament erhielten.

Eine negative Änderung weist auf eine Abnahme der durch die Bürste hervorgerufenen Schmerzintensität gegenüber dem Ausgangswert hin.

Bewertung der Responderraten

Die Auswertung erfolgte am 7. Tag.

Die prozentuale Veränderung der täglich andauernden Schmerzintensität gegenüber dem Ausgangswert (Tag -3 bis Tag -1, d. h. die 3 Tage in den Tagen vor der ersten Dosis) wurde an Tag 7 berechnet.

Die prozentuale Veränderung der täglich anhaltenden Schmerzintensität gegenüber dem Ausgangswert wurde an Tag 7 wie folgt berechnet:

Veränderung in % = (Grundlinien-Schmerzintensität – tägliche Schmerzintensität beim Behandlungsbesuch) / Grundlinien-Schmerzintensität × 100

Die Schwellenwerte stellen eine Verbesserung der anhaltenden Schmerzintensität von mehr als 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 oder 90 % gemäß Berechnung dar.

Teilnehmer, die eine Verschlechterung ihrer täglichen Schmerzintensität zeigten oder die Studie vorzeitig abbrachen, galten im Hinblick auf die jeweilige Behandlung als Non-Responder.

Beginn der aktuellen Schmerzlinderung

Beginn der aktuellen Schmerzlinderung, definiert als der erste Zeitpunkt, zu dem der Teilnehmer nach Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament am Tag eine Verringerung der aktuellen Schmerzen um 1 Punkt im Vergleich zum Ausgangswert (Tag -3 bis Tag -1) meldet 1.

Aufgrund der vorzeitigen Beendigung der Studie wurde diese Analyse nicht durchgeführt.

Beginn der anhaltenden Schmerzlinderung

Beginn der anhaltenden Schmerzlinderung, definiert als der erste Zeitpunkt, zu dem der Teilnehmer nach Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament eine Verringerung der anhaltenden Schmerzen um mehr als 1 Punkt im Vergleich zum Ausgangswert (Tag -3 bis Tag -1) meldet Tag 1. Die Einnahme des Studienmedikaments begann am Tag 1.

Aufgrund der vorzeitigen Beendigung der Studie wurde diese Analyse nicht durchgeführt.

Änderung der Inventarwerte für neuropathische Schmerzsymptome an Tag 7 gegenüber dem Ausgangswert (Tag -1)

Der Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI) Score ist eine Bewertung der neuropathischen Schmerzsymptome.

Ein Teilnehmer beantwortete 10 Fragen auf einer 11-Punkte-Skala von 0 (kein Schmerz) bis 10 (stärkster vorstellbarer Schmerz).

Der NPSI-Gesamtwert ist die Summe aller zehn Antworten und liegt zwischen 0 und 100.

Der Ausgangswert und die mittlere NPSI-Änderung werden über den doppelblinden Behandlungszeitraum berichtet. Eine negative mittlere Änderung des Scores an Tag 7 zeigt eine Verbesserung auf dieser 0- bis 100-Punkte-Skala gegenüber dem Ausgangswert für den Gesamtscore an.

Bei den Schmerzbeschreibungen brennend, drückend, paroxysmal (Schmerzen wie Elektroschocks oder stechend), evoziert (durch Berührung) und Parästhesie (nicht unangenehmes Gefühl) oder Dysästhesie (unangenehm) weist eine negative mittlere Veränderung auf der 11-Punkte-Skala auf eine Verbesserung hin . Ein Teilnehmer erhält 10 Punkte, um das schlimmste vorstellbare Symptom anzugeben, z. schlimmste Verbrennung, die man sich vorstellen kann. Ein Teilnehmer erhält 0 Punkte, wenn es kein Brennen gibt, d. h. das Symptom fehlt.

Unterschied im globalen Eindruck der Veränderung durch den Patienten

Im Patient Global Impression of Change (PGIC) gibt der Teilnehmer die wahrgenommene Veränderung über den 7-tägigen Behandlungszeitraum an. Der Teilnehmer wird aufgefordert, sich für eine von sieben Kategorien zu entscheiden. Die Werte reichen von sehr viel verbessert bis sehr viel schlechter.

Der Unterschied zwischen Ausgangs- und End-of-Double-Blind-Behandlungswerten für dynamische mechanische Allodynie und mechanische Schmerzempfindlichkeit im Vergleich zu Placebo

Allodynie ist ein Schmerz, der auf einen Reiz zurückzuführen ist, der normalerweise keine Schmerzen hervorruft. Dynamische mechanische Allodynie wurde unter Verwendung eines Satzes von 3 leichten taktilen Stimulatoren als sich bewegende harmlose Stimuli bewertet.

Jeder Teilnehmer gab numerische Schmerzbewertungen für jeden der 15 Stimuli auf der betroffenen Seite an.

Die mechanische Schmerzempfindlichkeit wurde unter Verwendung eines Satzes von 7 gewichteten Nadelstichreizen bewertet, um die Reiz-Reaktions-Funktion für durch Nadelstiche hervorgerufene Schmerzen zu erhalten.

Der Teilnehmer gab eine numerische Schmerzeinstufung für jeden der 35 Nadelstichreize an der betroffenen Stelle an.

Dynamische mechanische Allodynie und mechanische Schmerzempfindlichkeit wurden als geometrischer Mittelwert aller numerischen Bewertungen berechnet. Die an Tag –2 und –1 erhaltenen Werte wurden als Basislinie genommen und die Werte an Tag 6 und 7 wurden als Ende der Behandlung genommen. Eine negative Veränderung zeigt eine Verbesserung auf der Skala von 0 (kein Schmerz) bis 100 Punkten an, wobei 100 den schlimmsten vorstellbaren Schmerz anzeigt.

Änderung des Bereichs der statischen Allodynie und der dynamischen Allodynie gegenüber dem Ausgangswert

Allodynie ist ein Schmerz, der auf einen Reiz zurückzuführen ist, der normalerweise keine Schmerzen hervorruft. Um die Bereiche dynamischer und statischer Allodynie zu messen, wurde ein Punkt, der in der Mitte des Bereichs maximaler Schmerzen lag, zu Beginn (Tag –2 und –1) markiert. Vom Basispunkt wurden 8 Radien gezeichnet.

Der Bereich der dynamischen Allodynie wurde bestimmt, indem die Haut mit einer standardisierten Bürste entlang der Linien sanft gestreichelt wurde. Der Teilnehmer wurde gebeten, sich zu melden, wenn die Empfindung unangenehm wurde.

Der Bereich der statischen Allodynie wurde durch einen Nadelstichreiz von 128 mN (Millinewton) entlang der Linien der 8 Radien bestimmt, während die Testperson gebeten wurde, zu berichten, wann die Empfindung unangenehm wurde.

Die Fläche wurde aus der Summierung der 8 Dreiecke berechnet, die aus den Punkten entlang jedes der 8 Radien erzeugt wurden, an denen Unannehmlichkeiten gemeldet wurden. Je größer die Fläche in Quadratzentimetern, desto mehr Allodynie. Eine Verringerung im Bereich der Allodynie zeigt eine Verbesserung an.

Unterschied im Schlafbewertungsfragebogen von Leeds nach 7 Behandlungstagen

Am letzten Tag der doppelblinden Behandlungsperiode wurde der Schlaf unter Verwendung des Leeds-Schlafbewertungsfragebogens bewertet. Dieser Fragebogen enthält 10 analoge Fragen zur Selbstbeurteilung mit einer 100-mm-Linie in Bezug auf Schlaf und frühmorgendliches Verhalten. Je höher die Punktzahl, d. h. je näher der Wert an 100 liegt, desto schlechter ist die Bewertung durch den Teilnehmer.

Die 10 Antworten sind in 4 Teilbewertungen gruppiert:

• Die Leichtigkeit des Einschlafens.
• Die wahrgenommene Schlafqualität.
• Die Leichtigkeit des Erwachens aus dem Schlaf.
• Die Integrität des Verhaltens nach dem Wachzustand.

Veränderung der painDETECT-Einstufung vom Ausgangswert (Tag -1) bis zum Ende der doppelblinden Behandlung (Tag 7)

Der painDETECT-Fragebogen wurde verwendet, um die Möglichkeit des Vorhandenseins einer neuropathischen Schmerzkomponente zu bestimmen. Es handelt sich um einen von den Teilnehmern ausgefüllten Fragebogen. Für jeden Teilnehmer wird eine Gesamtpunktzahl zwischen 0 und 38 berechnet. Teilnehmer mit einem Score zwischen 0 und 12 werden als „negativ“ und „ohne neuropathische Schmerzkomponente“ eingestuft. Werte zwischen 19 und 38 ergeben eine „positive“ Benotung, also „Vorhandensein einer neuropathischen Komponente“. Werte von 13 bis 18 führen dazu, dass die Teilnehmer eine „unklare“ neuropathische Schmerzkomponente aufweisen. Der painDETECT-Fragebogen wurde erstmals an Tag 1 (Baseline) verabreicht. Die angegebenen Daten beziehen sich auf die Zeit vor Behandlungsbeginn (Tag -1) und die Änderung gegenüber dem Ausgangswert an Tag 7 (Ende der Doppelblindperiode).

Tägliche aktuelle Schmerzintensität

Die Teilnehmer zeichneten ihre aktuelle Schmerzintensität 3-mal täglich auf einer numerischen Bewertungsskala von 0–10 (11 Punkte) auf, wobei eine Bewertung von 0 „keine Schmerzen“ und eine Bewertung von 10 „Schmerzen so stark, wie Sie sich vorstellen können“ entsprach. .

Die berichtete tägliche aktuelle Schmerzintensität wurde als Mittelwert der 3 aktuellen Schmerzintensitätsbewertungen abgeleitet, die an dem Tag von allen Teilnehmern in der Behandlungsgruppe vorgenommen wurden.

Je niedriger der Wert auf der 11-Punkte-Skala, desto weniger Schmerzen wurden bei einer Behandlung angegeben.