Gründliche QTc-Studie mit Tafenoquin bei gesunden Probanden

Einschlusskriterien:

• AST, ALT, alkalische Phosphatase und Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (isoliertes Bilirubin > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 %).
• Gesund, wie von einem verantwortungsvollen und erfahrenen Arzt festgestellt, basierend auf einer medizinischen Bewertung, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Basis-EKG-Herzüberwachung. Ein Proband mit einer klinischen Anomalie oder Laborparametern außerhalb des Referenzbereichs für die untersuchte Population darf nur dann aufgenommen werden, wenn der Prüfarzt und der medizinische Monitor von GSK übereinstimmen, dass der Befund wahrscheinlich keine zusätzlichen Risikofaktoren einführt und die Studienverfahren nicht beeinträchtigt.
• Männlich oder weiblich zwischen 18 und 65 Jahren einschließlich zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Eine weibliche Person ist teilnahmeberechtigt, wenn sie:
• Nicht gebärfähiges Potenzial definiert als prämenopausale Frauen mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 MlU/ml und Östradiol < 40 pg/ml (< 147 pmol/L) bestätigend]. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Wechseljahre zweifelhaft sind, müssen eine der im Protokoll aufgeführten Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT absetzen, um den postmenopausalen Status vor der Studieneinschreibung bestätigen zu können. Bei den meisten HRT-Formen vergehen mindestens 2-4 Wochen zwischen der Beendigung der Therapie und der Blutabnahme; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die Anwendung der HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder aufnehmen.
• gebärfähiges Potenzial und stimmt zu, eine der in Abschnitt 8.1 aufgeführten Verhütungsmethoden für einen angemessenen Zeitraum (wie vom Produktetikett oder Prüfarzt festgelegt) vor Beginn der Dosierung anzuwenden, um das Risiko einer Schwangerschaft zu diesem Zeitpunkt ausreichend zu minimieren. Weibliche Probanden müssen der Anwendung von Verhütungsmitteln bis 90 Tage nach der letzten Dosis zustimmen.
• Körpergewicht ≥50 kg für Männer und ≥45 kg für Frauen und BMI im Bereich von 18,5 bis 31,0 kg/m2 (einschließlich).
• In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst.

Ausschlusskriterien:

• Dokumentierter Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel, bestimmt durch einen quantitativen Assay der Enzymaktivität.
• Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen vor der Studie oder ein positives Hepatitis-C-Antikörperergebnis innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening
• Aktuelle oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• Geschichte der Thalassämie; oder aktuelle oder frühere Vorgeschichte von Methämoglobinämie oder Methämoglobin-Prozentsatz über dem Referenzbereich beim Screening.
• Ein positiver Drogen-/Alkoholscreening vor der Studie.
• Ein positiver Test auf HIV-Antikörper.
• Vorgeschichte eines AV-Blocks 2. Grades oder höher.
• Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml innerhalb von 56 Tagen vor der Einschreibung.
• Probanden mit einem Hämoglobinwert außerhalb des normalen Bereichs. Zur Bestimmung der Eignung ist eine einmalige Wiederholung zulässig.
• Der systolische Blutdruck des Probanden liegt außerhalb des Bereichs von 90–140 mmHg oder der diastolische Blutdruck liegt außerhalb des Bereichs von 45–90 mmHg oder die Herzfrequenz liegt außerhalb des Bereichs von 50–100 bpm für weibliche Probanden oder 45–100 bpm für männliche Probanden.
• Ausschlusskriterien für das Screening-EKG (eine einzelne Wiederholung ist zur Bestimmung der Eignung zulässig)
• PR-Intervall <120 und >220 ms
• QRS-Dauer <70 und >120 ms
• QTc-, QTcB- oder QTcF-Intervall >450 ms
• Herzfrequenz, für männliche Probanden < 45 und > 100 bpm und für weibliche Probanden < 50 und > 100 bpm
• Nachweis eines früheren Myokardinfarkts (ohne ST-Streckenveränderungen im Zusammenhang mit einer Repolarisation).
• Jede Überleitungsstörung (einschließlich, aber nicht spezifisch für Links- oder Rechtsschenkelblock, AV-Block [2. Grad oder höher], Wolff-Parkinson-White [WPW]-Syndrom).
• Sinuspausen > 3 Sekunden.
• Jede signifikante Arrhythmie, die nach Ansicht des leitenden Prüfarztes und des medizinischen Monitors von GSK die Sicherheit des einzelnen Probanden beeinträchtigen wird.
• Nicht anhaltende oder anhaltende ventrikuläre Tachykardie (> 3 aufeinanderfolgende ventrikuläre ektopische Schläge).
• Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als:
• Eine durchschnittliche wöchentliche Einnahme von >14 Getränken für Männer oder >7 Getränken für Frauen. Ein Getränk entspricht 12 g Alkohol: 12 Unzen (360 ml) Bier, 5 Unzen (150 ml) Wein oder 1,5 Unzen (45 ml) 80o Proof destillierter Spirituosen.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Verabreichungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Substanzen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Verabreichungstag.
• Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, einschließlich Vitaminen, Kräuter- und Nahrungsergänzungsmitteln (einschließlich Johanniskraut) innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Arzneimittel ein potenzieller Enzyminduktor ist) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor die erste Dosis der Studienmedikation, es sei denn, das Medikament wird nach Ansicht des Prüfarztes und des medizinischen Monitors von GSK die Studienverfahren nicht beeinträchtigen oder die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikationen oder Komponenten davon oder eine Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder GSK Medical Monitor ihre Teilnahme kontraindiziert.
• Schwangere Frauen, bestimmt durch positiven hCG-Test (Serum oder Urin) beim Screening oder vor der Verabreichung.
• Stillende Weibchen.
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.
• Das Subjekt ist geistig oder rechtlich handlungsunfähig.
• Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie in der Anamnese.
• Cotininspiegel im Urin, die auf Rauchen oder Vorgeschichte oder regelmäßigen Konsum von tabak- oder nikotinhaltigen Produkten innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening hinweisen.
• Konsum von Rotwein, Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft und/oder Pummelos, exotischen Zitrusfrüchten, Grapefruit-Hybriden oder Fruchtsäften ab 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikation.