Frühzeitige Behandlung der Borderline-pulmonalen arteriellen Hypertonie in Verbindung mit systemischer Sklerose (SSc-APAH) (EDITA)

Behandlungsnaive Patienten mit SSc-APAH werden in die Prüfarzt-initiierte Studie (IIT) aufgenommen, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Ambrisentan zu bewerten. Da die Lebenserwartung der Patienten nach der Diagnose unbehandelter Patienten nur ein Jahr beträgt, schlagen wir ein Screening vor, um Patienten mit PAH-Borderline zu identifizieren und sie zu behandeln, bevor sich die PH manifestiert. Die Therapie mit Ambrisentan erzielte bei SSc-IPAH-Patienten eine signifikante Verbesserung (Galiè et al. 2008). Bei PAH verbesserte sich der mPAP durch Ambrisentan um etwa 15 % (Klinger et al. 2011).

Daher haben insbesondere Patienten mit SSc-APAH einen hohen Bedarf an frühzeitiger Diagnose und Therapie. Es ist wichtig, prädiktive Faktoren für das Vorkommen von SSc-APAH und PH sowie die Ereignisrate des Auftretens von PAH und PH zu bestimmen. Eine frühzeitige Erkennung und Intervention mit spezifischen modernen Therapien wie mit Ambrisentan kann die Hämodynamik, die Symptome, die körperliche Belastbarkeit, die Lebensqualität und die Ergebnisse bei dieser Patientenpopulation verbessern, insbesondere bei SSc-Patienten mit Borderline-PAH. Es wird als vernünftig angesehen, dass die Entwicklung einer manifesten APAH in dieser definierten Population mit SSc und frühen pulmonalen Gefäßveränderungen vermeidbar sein könnte. Eine zuverlässige Studie, die diese letztere Hypothese testet, kann nicht ohne kritische Beweise durchgeführt werden, die das Ansprechen auf eine medizinische PAH-gerichtete Therapie bei Borderline-PAH und den damit verbundenen Krankheitsverlauf bei manifester PAH definieren.

Aufgrund der positiven Ergebnisse bei der Behandlung von Patienten mit SSc-APAH ist die Initiierung dieser Proof-of-Concept-Studie gerechtfertigt.

Zuvor identifizierte Patienten mit grenzwertiger PAH, angezeigt durch grenzwertige mPAP-Werte, werden in diese monozentrische, randomisierte, kontrollierte, doppelblinde Parallelgruppen-Proof-of-Concept (PoC) Phase IIa IIT aufgenommen. Sofern im Rahmen der Screening-Studie auf PH in Systemischer Sklerose (Non-Drug Trial, Ethics Commission of Heidelberg # S360/2009) bereits für das Screening notwendige Untersuchungen durchgeführt wurden, können diese Untersuchungen, sofern vorhanden, für das Screening dieser Studie herangezogen werden innerhalb des vorgegebenen Zeitrahmens des Screening-Zeitraums durchgeführt wurden.

Bei ihrem ersten Besuch wird die Krankengeschichte des Patienten erhoben und eine körperliche Untersuchung durchgeführt. Außerdem werden ein Elektrokardiogramm (EKG), Laboruntersuchungen (NT-proBNP, Harnsäure und andere Laboruntersuchungen), eine Echokardiographie in Ruhe und unter Belastung sowie ein Rechtsherzkatheter durchgeführt. Erfüllen Patienten die Einschlusskriterien und leiden dennoch unter grenzwertigen mPAP-Werten, werden sie zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Die Patienten werden gebeten, die Einverständniserklärung (ICF) zu unterschreiben, bevor das erste Screening durchgeführt wird. Die Randomisierung erfolgt nach maximal 28 Tagen und die Bereitstellung von Medikamenten oder Placebo. Wenn Patienten innerhalb der letzten 6 Monate vor Studienbeginn durch Rechtsherzkatheter identifiziert wurden, gelten die Messungen als gültig für den Studienbesuch, um den Patienten eine Wiederholung dieses invasiven Verfahrens zu ersparen. Nicht-invasive Messungen, die außerhalb des Zeitrahmens liegen, müssen für die Studie wiederholt werden. Es wird eine 1:1-Randomisierung von oralem Ambrisentan: oralem Placebo durchgeführt.

Die Patienten werden randomisiert entweder:

• Ein Behandlungsarm mit Ambrisentan-Behandlung (19 Patienten)
• Ein Placebo-Arm (19 Patienten erhalten Placebo). Sicherheit und Verträglichkeit werden bei jedem Studienbesuch bis zum Ende der Studie (Tag 180 ± 2 Wochen) kontrolliert. Falls erforderlich, wird die Dosis angepasst. Wie in der Klinik üblich, passt der Patient die Dosis je nach Verträglichkeit und nach Rücksprache (telefonisch oder persönlich) mit einem der Prüfärzte an.