Wirksamkeitsstudie von Ambrisentan bei chinesischen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH)

Einschlusskriterien:

• Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung vor Beginn studienbezogener Verfahren.
• Der Proband muss beim Screening-Besuch zwischen 18 und 75 Jahre alt sein.
• Die Probanden müssen beim Screening-Besuch ≥ 40 kg wiegen.
• Die Probanden müssen eine symptomatische oder schwere PAH (WHO-Funktionsklasse II oder III) haben und als PAH der Klasse 1 (definiert durch die aktualisierte klinische Klassifikation der pulmonalen Hypertonie 2009) eingestuft sein, aufgrund von iPAH, angeborener Herzkrankheit – angeborene Herzfehler repariert größer als 1 Jahr vor dem Screening (z. B. Vorhofseptumdefekte, Ventrikelseptumdefekte oder offener Ductus arteriosus) oder CTD-bedingter PAH (z. B. begrenzte Sklerodermie, diffuse Sklerodermie, gemischte CTD, systemischer Lupus erythematodes oder Überlappungssyndrom).

HINWEIS: Patienten mit portopulmonaler Hypertonie und pulmonaler venöser Verschlusskrankheit sind NICHT für die Studie geeignet.

• Die Probanden müssen innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening eine Katheterisierung des rechten Herzens erhalten haben und alle folgenden hämodynamischen Kriterien erfüllen:

  1. Mittlerer PAP ≥ 25 mmHg.
  2. Ein PVR ≥ 240 dyn/s/cm5.
  3. Ein PCWP oder linksventrikulärer (LV) enddiastolischer Druck von ≤ 15 mmHg.
• Die Probanden müssen in der Lage sein, eine Distanz von mindestens 150 m, jedoch nicht mehr als 450 m zu Fuß zurückzulegen. Darüber hinaus dürfen die Screening- und Baseline-6MWT-Testwerte nicht um mehr als 10 % variieren (berechnet anhand von (Baseline – Screening)/Screening mit einem Ergebnis zwischen -0,1 und 0,1).

• Die Probanden müssen beide der folgenden Lungenfunktionskriterien erfüllen. Die Tests sollten nicht mehr als 24 Wochen vor dem Screening-Besuch abgeschlossen sein. Wenn sie nicht innerhalb der letzten 24 Wochen durchgeführt wurden, muss der Test am Tag 0 abgeschlossen sein:

  1. Gesamte Lungenkapazität (TLC) ≥ 60 % des vorhergesagten Normalwerts.
  2. Forciertes Exspirationsvolumen in einer Sekunde (FEV1) ≥ 55 % des vorhergesagten Normalwerts.
• Personen, die CCBs erhalten, müssen vor dem Screening-Besuch mindestens einen Monat lang eine stabile Therapie erhalten (d. h. die Dosis muss nicht geändert werden, um die Krankheitskontrolle aufrechtzuerhalten).
• Patienten, die 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A (HMG-CoA)-Reduktasehemmer (d. h. Statine) erhalten, müssen mindestens 12 Wochen lang eine stabile Therapie erhalten (d. h. die Dosis muss nicht geändert werden, um die Krankheitskontrolle aufrechtzuerhalten). vor dem Screening-Besuch.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen beim Screening-Besuch und am Tag 0 einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, vom Screening-Besuch bis zum Abschluss der Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten IP-Dosis zwei zuverlässige Verhütungsmethoden (wie in Anhang 3 beschrieben) anzuwenden. Probanden, denen ein Copper T 380A-Intrauterinpessar (IUP) oder ein LNg 20-IUP eingesetzt wurde, müssen keine zusätzliche Verhütungsmethode anwenden.
• Der Proband muss zustimmen, während dieser Studie nicht an einer klinischen Studie teilzunehmen, an der ein anderes IP oder Gerät beteiligt ist.

Ausschlusskriterien:

• Der Proband hat innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening-Besuch eine PAH-Therapie (PDE-5-Hemmer, ERA, chronisches Prostanoid*) erhalten.

  *Die Einnahme von Prostanoiden wird als chronisch eingestuft, wenn die Behandlung länger als 7 Tage andauert.

• Der Proband hat innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening-Besuch intravenöse Inotropika (z. B. Dopamin, Dobutamin) erhalten.
• Der Patient wurde zuvor aufgrund von Sicherheits- oder Verträglichkeitsproblemen, die nicht mit Leberfunktionsstörungen zusammenhängen, von der ERA-Behandlung (z. B. Bosentan) ausgeschlossen.
• Der Proband weist beim Screening-Besuch einen Serum-Alanin-Aminotransferase- (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase-Wert (AST) auf, der > 2 x der Obergrenze des Normalwerts (ULN) liegt.
• Der Serumbilirubinwert des Probanden liegt beim Screening-Besuch bei >1,5 x ULN.
• Der Proband hatte beim Screening-Besuch eine schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C mit oder ohne Leberzirrhose).
• Der Proband hatte zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs eine schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min).
• Der Proband hat eine klinisch signifikante Anämie, definiert als Hämoglobinkonzentration <10 g/dl oder Hämatokrit <30 % beim Screening-Besuch.
• Der Proband hat ein Laborergebnis, einen Befund einer körperlichen Untersuchung, einen Vorfall in der Krankengeschichte oder einen anderen Befund, der eine Kontraindikation für die Behandlung mit einem ERA darstellt. Zu den Kontraindikationen für die Behandlung gehören unter anderem Hinweise auf erhöhte Leberfunktionswerte oder das frühere Auftreten eines Ereignisses, das in einer klinischen Studie als schwerwiegendes UE (SAE) definiert werden würde (siehe Abschnitt 6.3.3.2), das auf die Behandlung zurückgeführt wurde mit einem ERA.
• Der Proband hat eine schwere Hypotonie (entweder diastolischer Blutdruck <50 mmHg oder systolischer Blutdruck <90 mmHg).
• Das Subjekt hat nach Ansicht des Prüfers eine klinisch signifikante Aorten- oder Mitralklappenerkrankung, eine Verengung des Herzbeutels, eine restriktive oder kongestive Kardiomyopathie, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen, eine signifikante LV-Dysfunktion (definiert als LV-Auswurffraktion <45 %), eine LV-Ausflussobstruktion , symptomatische koronare Herzkrankheit, autonome Hypotonie oder Flüssigkeitsmangel.
• Bei der Person sind in den letzten 5 Jahren bösartige Erkrankungen aufgetreten, mit Ausnahme von Basalzellkarzinomen der Haut oder In-situ-Karzinomen des Gebärmutterhalses.
• Der Proband hat eine Herz-Kreislauf-, Leber-, Nieren-, hämatologische, gastrointestinale, immunologische, endokrine, metabolische oder Erkrankung des Zentralnervensystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden und/oder die Wirksamkeit des Studienmedikaments beeinträchtigen oder schwerwiegend beeinträchtigen kann die Lebensdauer des Subjekts begrenzen.
• Ein weibliches Subjekt, das schwanger ist oder stillt.
• Der Proband hat die Nichteinhaltung früherer medizinischer Behandlungspläne nachgewiesen oder ist nicht in der Lage, die in diesem Protokoll beschriebenen Verfahren einzuhalten.
• Die Person hat in den letzten 12 Monaten vor dem Screening-Besuch in der Vergangenheit Alkohol oder Drogen (einschließlich Amphetamine, Methamphetamine, Opiate, Cannabinoide, Kokain, Benzodiazepine oder Barbiturate) missbraucht. Die Verwendung solcher Medikamente, wenn sie von einem Arzt verschrieben und gemäß der Verschreibung angewendet werden, würde eine Person nicht ausschließen.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie mit einem anderen IP oder Gerät innerhalb von vier Wochen oder fünf Halbwertszeiten eines IP, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor dem Screening-Besuch teilgenommen.