Konditionierung mit reduzierter Intensität (RIC) und myeloablative Konditionierung (MAC) für HSCT bei AML/MDS

EINSCHLUSSKRITERIEN:

Einzelpersonen müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um für diese Studie in Frage zu kommen.

• Subjekt, Elternteil oder gesetzlicher Vormund, falls zutreffend, müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben. Bei Patienten im Alter von ≤ 17 Jahren, die entwicklungsfähig sind, wird eine Zustimmung oder Bestätigung eingeholt.
• Alter 0-26, einschließlich, zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• Diagnose myelodysplastisches Syndrom oder akute myeloische Leukämie, entweder Hochrisiko (unten definiert), rezidiviert oder primär refraktär, MRD-positiv ohne zirkulierende Myeloblasten oder aktive extramedulläre Erkrankung zum Zeitpunkt der Transplantation. Eine aktive Markerkrankung ist zulässig. AML-Merkmale mit hohem Risiko werden wie folgt definiert: RAM-Phänotyp; unerwünschte zytogenetische Anomalien von Monosomie 5, Monosomie 7, 5q-Deletion oder andere ungünstige prognostische Marker gemäß Zytogenetik, FISH oder Sequenzierung der nächsten Generation (NGS); Vorhandensein einer FLT3-positiven internen Tandemduplikation (FLT3/ITD+), besonders hohes Allelverhältnis; behandlungsbedingte AML; oder positive minimale Resterkrankung (MRD) am Ende der Induktion I.
• Zu den Stammzellquellen gehören Knochenmark, periphere Blutstammzellen oder Nabelschnurblut. Verwandtes Knochenmark, periphere Blutstammzellen oder Nabelschnurbluteinheiten: Geschwister sollten an den A-, B- und DR-B1-Loci HLA-übereinstimmend sein. Nicht verwandte Nabelschnurbluteinheiten sollten mindestens zu 4/6 auf Antigenebene auf HLA A und B und auf Allelebene auf HLA DR-B1-Loci übereinstimmen. Nicht verwandter Spender von Knochenmark oder peripheren Blutstammzellen sollte einen HLA-Allel-Level aufweisen, der mit DR-B1 übereinstimmt.
• Minimale Zelldosis vor dem Einfrieren für Nabelschnurbluteinheiten: 3 x 10^7 kernhaltige Zellen/kg insgesamt und 1,5 x 10^5 CD34+-Zellen/kg. Wenn dies nicht möglich ist, sollte eine doppelte Nabelschnurbluttransplantation in Betracht gezogen werden.
• Der Proband muss einen angemessenen Leistungsstatus haben: Lansky-Score ≥ 60 % für Patienten
• Das Subjekt muss über eine angemessene Organfunktion vor der Transplantation verfügen, um sich einem der beiden Konditionierungsschemata zu unterziehen, entweder der myeloablativen Konditionierung (MAC) ODER der Konditionierung mit reduzierter Intensität (RIC). Wenn ein Proband die folgenden Organfunktionskriterien für das MAC-Schema nicht erfüllt, wird das RIC-Schema in Betracht gezogen, wenn die Eignungskriterien erfüllt sind. Das RIC-Schema kann auch unabhängig von der MAC-Eignung in Betracht gezogen werden, wenn dies vom Hauptprüfarzt und/oder behandelnden Arzt als angemessen erachtet wird.

Organfunktionskriterien vor der Transplantation für das myeloablative Konditionierungsschema:

• Nieren: Kreatinin-Clearance oder Radioisotopen-GFR ≥70 ml/min/1,73 m2.
• Leber: Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/dL, es sei denn, der Anstieg des Bilirubins ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen; und SGOT (AST), SGPT (ALT) und alkalische Phosphatase
• Herz: Normale Herzfunktion laut Echokardiogramm oder Radionuklid-Scan, definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion in Ruhe > 45 % oder Verkürzungsfraktion > 26 %.
• Pulmonal: FEV1, FVC und DLCO (korrigiert für Hämoglobin) ≥50 % des Sollwerts; wenn keine Lungenfunktionstests durchgeführt werden können, dann Sauerstoffsättigung ≥92 % in der Raumluft.

ODER

Organfunktionskriterien vor der Transplantation für das Konditionierungsschema mit reduzierter Intensität:

• Nieren: Kreatinin-Clearance oder Radioisotopen-GFR ≥70 ml/min/1,73 m2.
• Leber: Gesamtbilirubin ≤ 2,5 mg/dL, es sei denn, der Anstieg des Bilirubins ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen; und SGOT (AST), SGPT (ALT) und alkalische Phosphatase
• Herz: Normale Herzfunktion laut Echokardiogramm oder Radionuklid-Scan, definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion in Ruhe > 40 % oder Verkürzungsfraktion > 26 %.

• Pulmonal: FEV1, FVC und DLCO (korrigiert für Hämoglobin) ≥40 % des Sollwerts; wenn keine Lungenfunktionstests durchgeführt werden können, dann Sauerstoffsättigung ≥92 % in der Raumluft.

  • HIV- und HTLV-negativ, entweder durch PCR oder Serologie.
  • Negativer Schwangerschaftstest für Frauen ≥ 10 Jahre oder die die Menarche erreicht haben.
  • Alle Frauen im gebärfähigen Alter und sexuell aktive Männer müssen zustimmen, eine von der FDA zugelassene Methode zur Empfängnisverhütung bis zu 12 Monate nach der HSCT anzuwenden oder solange sie Medikamente einnehmen, die einer Schwangerschaft oder einem ungeborenen Kind schaden oder eine Schwangerschaft verursachen können Geburtsfehler.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Personen, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von diesem Protokoll ausgeschlossen.

• Unkontrollierte bakterielle, virale, Pilz- oder andere Infektion zum Zeitpunkt der Zytoreduktion, definiert durch positive Blutkulturen und/oder Fieber > 38,0 innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Konditionierungstherapie.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Frühere oder aktuelle medizinische Probleme oder Befunde aus körperlichen Untersuchungen oder Labortests, die oben nicht aufgeführt sind und die nach Ansicht des Prüfarztes zusätzliche Risiken für die Teilnahme an der Studie darstellen können, können die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen, die Studienanforderungen zu erfüllen oder die sich auf die Qualität oder Interpretation der aus der Studie gewonnenen Daten auswirken können.

Zusätzliche Ausschlusskriterien nur für myeloablative Konditionierung (MAC) Personen, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind für das MAC-Regime nicht geeignet.

• Empfänger einer autologen oder allogenen Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Konditionierung.
• Patienten mit einem erblichen Knochenmarkinsuffizienzsyndrom, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Fanconi-Anämie, Shwachman-Diamond-Syndrom, Dyskeratosis congenita oder Down-Syndrom (definiert entweder als konstitutionelle Trisomie 21 oder konstitutionelles Mosaik der Trisomie 21).