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Eine Gentherapiestudie bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH)

21. Juni 2023 aktualisiert von: REGENXBIO Inc.

AAV8-vermittelter Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor (LDLR)-Genersatz bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH)

Diese erste am Menschen durchgeführte Studie soll die Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit einer AAV-basierten lebergesteuerten Gentherapie bei der Behandlung von Erwachsenen mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) bewerten.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die homozygote familiäre Hypercholesterinämie (HoFH) ist eine seltene genetische Stoffwechselstörung, die durch fehlende oder stark reduzierte Fähigkeit zum Abbau zirkulierender LDL-Partikel durch den hepatischen LDL-Rezeptor gekennzeichnet ist. Infolgedessen weisen HoFH-Patienten anormale Gesamtplasmacholesterinspiegel (LDL-C) auf, was zu schwerer Arteriosklerose führt, die häufig zu einem frühen Ausbruch von Herz-Kreislauf-Erkrankungen führt. Der frühzeitige Beginn einer aggressiven Behandlung dieser Patienten ist daher unerlässlich. Leider können behandelte LDL-C-Spiegel trotz bestehender Therapien deutlich über akzeptablen Werten bleiben. Daher könnte der funktionelle Ersatz des defekten LDLR durch AAV-basierte, auf die Leber gerichtete Gentherapie ein praktikabler Ansatz sein, um diese Krankheit zu behandeln und das Ansprechen auf aktuelle lipidsenkende Behandlungen zu verbessern. Diese First-in-Human-Studie soll die Sicherheit dieses Gentherapie-Prüfprodukts bewerten und vorläufige Beweise für die Wirksamkeit unter Verwendung von Plasma-LDL-C-Spiegeln als Surrogat-Biomarker für die menschliche LDLR-Transgenexpression bewerten. Die Probanden können gebeten werden, an einer optionalen Kinetikstudie teilzunehmen, um den Stoffwechselmechanismus zu beurteilen, durch den LDL-C gesenkt wird.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

9

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Italien
    • PA
      • Palermo, PA, Italien, 90127
        • Palermo location
    • RM
      • Roma, RM, Italien, 00161
        • Rome location
  • Kanada
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Kanada, H1T1C8
        • Montreal location
  • Niederlande
      • Rotterdam, Niederlande, 3015 CE
        • Rotterdam location
  • Vereinigte Staaten
    • Florida
      • Boca Raton, Florida, Vereinigte Staaten, 33434
        • Boca Raton location
    • Kansas
      • Kansas City, Kansas, Vereinigte Staaten, 66160
        • Kansas City Location
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Vereinigte Staaten, 97239
        • Portland location
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19104
        • Philadelphia Location
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Vereinigte Staaten, 37232
        • Nashville location

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre alt.
  • Unbehandelte und/oder behandelte LDL-C-Spiegel und klinisches Erscheinungsbild stimmen mit der Diagnose einer homozygoten FH überein
  • Molekular definierte LDLR-Mutationen an beiden LDLR-Allelen.
  • Ein Baseline-Serum-AAV8-NAb-Titer ≤ 1:10.

Ausschlusskriterien

  • Nicht bereit, sich aus den folgenden lipidsenkenden Therapien für den vorab festgelegten Zeitraum herauszuwaschen:

    1. Niacin > 250 mg/Tag: innerhalb von 6 Wochen nach Studienbeginn
    2. Fibrate: innerhalb von 4 Wochen nach Studienbeginn
    3. Lomitapid: innerhalb von 8 Wochen nach Studienbeginn
    4. Mipomersen: innerhalb von 24 Wochen nach Studienbeginn
  • Vorgeschichte einer Zirrhose oder chronischen Lebererkrankung basierend auf einer dokumentierten histologischen Untersuchung oder nicht-invasiven Bildgebung oder Tests.
  • Abnormale Leberfunktionstests (LFTs) beim Screening (AST oder ALT > 2 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) und/oder Gesamtbilirubin von > 1,5 × ULN

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Kohorte 1
2,5E12 (Genomkopien)/kg (Kilogramm) Körpergewicht (E bedeutet die Exponentialkonstante)
Genetisch: AAV-gesteuerte hLDLR-Gentherapie
Bei der AAV-gerichteten hLDLR-Gentherapie handelt es sich um einen neuartigen adeno-assoziierten viralen (AAV8) Vektor mit dem humanen Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor (hLDLR)-Gen
Experimental: Kohorte 2
7,5E12 GC/kg Körpergewicht
Genetisch: AAV-gesteuerte hLDLR-Gentherapie
Bei der AAV-gerichteten hLDLR-Gentherapie handelt es sich um einen neuartigen adeno-assoziierten viralen (AAV8) Vektor mit dem humanen Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor (hLDLR)-Gen
Experimental: Kohorten-2-Erweiterung

7,5E12 GC/kg Körpergewicht

DSMB (Data Safety Monitoring Board) genehmigte die Erweiterung der Dosis-2-Kohorte, drei zusätzliche Probanden wurden aufgenommen und erhielten prophylaktische Kortikosteroide
Genetisch: AAV-gesteuerte hLDLR-Gentherapie
Bei der AAV-gerichteten hLDLR-Gentherapie handelt es sich um einen neuartigen adeno-assoziierten viralen (AAV8) Vektor mit dem humanen Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor (hLDLR)-Gen

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit IP (Prüfprodukt)-bezogenen unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: Bis zu 24 Wochen
Körperliche Untersuchungen; Klinische Laborparameter; und Meldung unerwünschter Ereignisse
Bis zu 24 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Prozentuale Veränderung von LDL-C
Zeitfenster: 18 Wochen, 12 Wochen nur für Kohorte 1, im Vergleich zum Ausgangswert
Prozentuale Veränderung des LDL-C im Vergleich zum Ausgangswert
18 Wochen, 12 Wochen nur für Kohorte 1, im Vergleich zum Ausgangswert
Prozentuale Änderung der Lipidparameter im Vergleich zu den Ausgangswerten
Zeitfenster: 18 Wochen, 12 Wochen nur für Kohorte 1, im Vergleich zum Ausgangswert
Gesamtcholesterin (TC); Nicht-High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (Nicht-HDL-C); HDL-C; Nüchtern-Triglyceride (TG); Überlaufdichte-Lipoprotein-Cholesterin (VLDL-C); Lipoprotein(a) (Lp(a)); Apolipoprotein B (apoB) und Apolipoprotein A-I (apo A-I)
18 Wochen, 12 Wochen nur für Kohorte 1, im Vergleich zum Ausgangswert
Anzahl der Teilnehmer mit IP-bezogenen unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: bis zu 104 Wochen
Körperliche Untersuchungen; Klinische Laborparameter; und Meldung unerwünschter Ereignisse
bis zu 104 Wochen
Menge der Vektorausscheidung, Urin
Zeitfenster: bis zu 104 Wochen
Im Urin ausgeschiedene Virusmenge
bis zu 104 Wochen
Menge der Vektorablösung, Plasma
Zeitfenster: bis zu 104 Wochen
Im Plasma abgesonderte Virusmenge
bis zu 104 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

REGENXBIO Inc.

Mitarbeiter

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. März 2016

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

27. November 2020

Studienabschluss (Tatsächlich)

27. November 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

4. Januar 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

7. Januar 2016

Zuerst gepostet (Geschätzt)

11. Januar 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

13. Juli 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

21. Juni 2023

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • FHGT002
  • P01HL059407 (US NIH Stipendium/Vertrag)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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