Neoadjuvantes Pembrolizumab bei muskelinvasivem Urothelblasenkarzinom (PURE-01)

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. Fähigkeit, das Protokoll einzuhalten.
3. Alter ≥ 18 Jahre.
4. Histopathologisch gesichertes Übergangszellkarzinom. Patienten mit gemischten Histologien müssen eine dominante (d. h. 50 % mindestens) Übergangszellmuster.
5. Fit und geplant für Zystektomie (gemäß lokaler Richtlinien).
6. Klinisches Stadium T2-T4a N0 M0-Erkrankung durch CT (oder MRT) + PET/CT (innerhalb von 4 Wochen nach Randomisierung durch RECIST v1.1).
7. Resterkrankung nach TURB (chirurgischer Befund, Zystoskopie oder radiologische Anwesenheit).
8. Repräsentative Formalin-fixierte Paraffin-eingebettete (FFPE) Tumorproben (bevorzugt Blöcke) oder mindestens 15 ungefärbte Objektträger mit zugehörigem Pathologiebericht zum Testen am Standort des Studiensponsors und vor der Studie als auswertbar für Tumor-PD-L1-Expression bestimmt Einschreibung; Patienten mit weniger als 15 ungefärbten Objektträgern zu Studienbeginn (jedoch nicht weniger als 10) können nach Rücksprache mit Vertretern von Merck in Frage kommen.
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
10. Angemessene hämatologische und Endorganfunktionstests.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die aus irgendeinem Grund regelmäßig orale Steroide über dem zulässigen Grenzwert von 10 mg Methylprednisolon oder Analoga pro Tag einnehmen. Die Patienten dürfen 28 Tage vor Studieneintritt keine Steroide erhalten haben.
• Zuvor intravenöse Chemotherapie Blasenkrebs. Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie oder eine gleichzeitige Chemo-Bestrahlung erhalten haben, wären geeignet.
• Andere Malignome als UBC innerhalb von 5 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko, die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt werden (z Hautkrebs oder duktales Karzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt) oder lokalisierter Prostatakrebs, der mit kurativer Absicht behandelt wurde und kein prostataspezifisches Antigen (PSA) vorlag Rezidiv oder zufälliger Prostatakrebs (Gleason-Score ≤ 3 + 4 und PSA < 10 ng/ ml unter aktiver Überwachung und Behandlung naiv).
• Nachweis einer messbaren Lymphknoten- oder Metastasenerkrankung.
• Hinweise auf eine signifikante unkontrollierte Begleiterkrankung, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, einschließlich einer signifikanten Lebererkrankung (z. B. Zirrhose, unkontrollierte schwere Anfälle oder Vena-cava-superior-Syndrom).
• Schwangere Patientinnen. Alle Patientinnen im gebärfähigen Alter mit einem positiven Schwangerschaftstest innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung werden von der Studie ausgeschlossen.
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris.
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalte wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie, außer zur Diagnose.
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Pembrolizumab-Formulierung
• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis , oder Glomerulonephritis.
• Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, es sei denn, sie erhalten eine stabile Dosis eines Schilddrüsen-Ersatzhormons.
• Patienten mit unkontrolliertem Diabetes mellitus Typ 1
• Unkontrollierte Hyperkalzämie
• Patienten mit vorheriger allogener Stammzellen- oder solider Organtransplantation.
• Geschichte der idiopathischen Lungenfibrose
• Positiver HIV-Test.
• Patienten mit aktiver Hepatitis-Infektion
• Patienten mit aktiver Tuberkulose.
• Vorherige Behandlung mit Anti-Programmed Death-1 (PD-1) oder therapeutischen Anti-PD-L1-Antikörpern oder Pathway-Targeting-Mitteln.
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit therapeutischer Absicht innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme
• Vorgeschichte schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen von Anti-CTLA-4 (CTCAE-Grad 3 und 4).
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was kürzer ist, vor der Einschreibung.