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Gentherapie bei Patienten mit Mukopolysaccharidose-Erkrankung

19. November 2024 aktualisiert von: Fondazione Telethon

Eine Phase-I/II-Open-Label-, Dosiseskalations- und Sicherheitsstudie bei Patienten mit Mukopolysaccharidose Typ VI (MPS VI) unter Verwendung des Adeno-assoziierten viralen Vektors 8 zur Abgabe des menschlichen ARSB-Gens an die Leber

Diese Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von gentherapeutischen Ansätzen für die Mukopolysaccharidose-Typ-VI-Erkrankung, die durch den Mangel des Enzyms Arylsulfatase B (ARSB) verursacht wird. Ziel der Studie ist es, die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung zu bewerten.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Mukopolysaccharidose Typ VI ist an der lysosomalen Speicherstörung beteiligt. Die MPS-VI-Erkrankung ist gekennzeichnet durch Wachstumsverzögerung, Hornhauttrübung, Herzklappenerkrankung, Organomegalie, Skelettdysplasie ohne Beteiligung des Zentralnervensystems.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

9

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Italien
      • Naples, Italien, 80131
        • Department of Translational Medicine (DISMET) of "Federico II" University, Naples
  • Truthahn
      • Ankara, Truthahn
        • Children's Hospital Hacettepe University

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

6 Monate bis 61 Jahre (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Dokumentierte biochemische und molekulare Diagnose von MPS VI. Der Test auf homozygote oder zusammengesetzte heterozygote krankheitsverursachende Mutationen des ARSB-Gens muss von einem akkreditierten Labor durchgeführt worden sein.
  2. Die Probanden müssen mindestens 4 Jahre alt sein.
  3. Die Probanden sollten ERT mindestens 12 Monate vor der Einschreibung erhalten haben und sollten die ERT bis 7-14 Tage vor der IMP-Verabreichung erhalten.
  4. Dokumentierte Einverständniserklärung; Bereitschaft, sich an das Protokoll zu halten und an einer langfristigen Nachsorge teilzunehmen, wie durch eine schriftliche Einverständniserklärung belegt.

Ausschlusskriterien:

  1. Probanden, die die Anforderungen der Studie nicht erfüllen können oder wollen.
  2. Teilnahme an einer klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den 6 Monaten vor der Aufnahme in diese Studie.
  3. Probanden, die den 6MWT nicht durchführen können.
  4. Schwere anaphylaktoide Reaktionen auf Naglazyme in der Vorgeschichte bei Patienten, die ERT erhielten, die die Sicherheit beeinträchtigen könnten (eine schwere Reaktion ist als lebensbedrohliches Ereignis mit Atemwegsinsuffizienz zu verstehen).
  5. Vorhandensein einer Tracheotomie oder Notwendigkeit einer Beatmungsunterstützung.
  6. Patienten mit Anzeichen einer progressiven Myelomalazie, die als schwerwiegend genug angesehen wird, um in den ersten sechs Monaten nach der Einschreibung eine Halsoperation zu erfordern.
  7. AST- oder ALT-Werte über der Obergrenze des Normalbereichs bei Baseline-2-Bewertungen (bei -5 Tagen).
  8. gleichzeitiges Vorliegen chronischer Erkrankungen oder klinisch relevanter anormaler Ausgangslaborwerte; Infektionen mit Hepatitis B, C oder HIV (Baseline 1).
  9. Systemische Kortikosteroidtherapie oder andere immunsuppressive/immunmodulierende Arzneimittel innerhalb von 2 Monaten vor der IMP-Verabreichung.
  10. Weibliche Personen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen oder nicht bereit sind, für mindestens ein Jahr nach der IMP-Verabreichung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
  11. Fruchtbare männliche Personen, die nicht bereit sind, männliche Barriereverhütungsmittel wie Kondome zu verwenden.
  12. Jede andere Bedingung, die es dem Probanden nicht ermöglichen würde, Nachuntersuchungen im Verlauf der Studie abzuschließen, und die den Probanden nach Ansicht des Ermittlers für die Studie ungeeignet machen würden.
  13. Vorhandensein von Serum-NAB gegen AAV8 über der Nachweisgrenze des Assays (Screening und Baseline 1).
  14. Vorhandensein von Anti-ARSB-Antikörpern im Serum über der oberen Nachweisgrenze des Assays (Antikörper-Anti-ARSB-Spiegel > 31250 oder für positiv erklärt bei einer Serumverdünnung von 1,10 gemäß dem durchgeführten Assay) beim Screening und Baseline 1.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: offenes Etikett

Adeno-assoziierter viraler Vektor Serotyp 8 mit leberspezifischem Thyroxin-bindendem Globulin (TBG)-Promotor, der die Expression des humanen ARSB-Gens antreibt, verdünnt in seinem endgültigen Formulierungsmedium [Arzneimittelprodukt (DP), verdünnt in 0,9 % Kochsalzlösung und 0,25 % human Serumalbumin].

Es stehen vier Dosierungsstufen zur Verfügung:

  • Die „Anfangsdosis“ beträgt 6 x 1011 gc Vektor pro kg Körpergewicht.
  • „Hochdosis“ sind 2 x 1012 gc Vektor pro kg Körpergewicht.
  • „Sehr hohe Dosis“ ist 6 x 1012 gc Vektor pro kg Körpergewicht.
  • „Niedrige Dosis“ ist 2 x 1011 gc Vektor pro kg Körpergewicht. Zwischendosen sind ebenfalls möglich. Die Verabreichung des IMP erfolgt in eine periphere Vene (z. mediane Cubitalvene) über 2-4 Stunden mit einer Infusionspumpe. Das zu injizierende IMP-Endvolumen wird basierend auf dem Gewicht des Patienten (bestimmt am Tag der Krankenhausaufnahme) mit 3 ml/kg berechnet.
Biologisch: AAV2/8.TBG.hARSB

Adeno-assoziierter viraler Vektor Serotyp 8 mit leberspezifischem Thyroxin-bindendem Globulin (TBG)-Promotor, der die Expression des humanen ARSB-Gens antreibt. Es stehen vier Dosierungsstufen zur Verfügung:

  • Die Anfangsdosis beträgt 6 x 1011 gc Vektor pro kg Körpergewicht;
  • Die hohe Dosis beträgt 2 x 1012 gc Vektor pro kg Körpergewicht und wird verabreicht, nachdem bei mindestens zwei Probanden bei der Anfangsdosis keine DLT aufgetreten ist;
  • Die sehr hohe Dosis beträgt 6 x 1012 Vektor pro kg Körpergewicht und wird verabreicht, nachdem bei drei Probanden mit der hohen Dosis keine DLT aufgetreten ist;
  • Die niedrige Dosis beträgt 2 x 1011 gc Vektor pro kg Körpergewicht. Zwischendosen sind ebenfalls möglich. Die Verabreichung des IMP erfolgt in eine periphere Vene. Das zu injizierende IMP-Endvolumen wird basierend auf dem Gewicht des Patienten (bestimmt am Tag der Krankenhausaufnahme) mit 3 ml/kg berechnet.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Sicherheit und Verträglichkeit der IMP-Verabreichung
Zeitfenster: Von GT bis zu 5 Jahre nach IMP-Verabreichung bei folgenden Besuchen: Tage 1,2,3; Wochen 2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14; Monate 4,9,12; Jahre 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5.
Die allgemeine Sicherheit und Verträglichkeit wird durch Überwachung unerwünschter Ereignisse, Labor- und klinische Untersuchungen und bildgebende Untersuchungen bestimmt (z. B. vollständige körperliche Untersuchung mit Aufzeichnung der Vitalfunktionen, Leberultraschall, Messung von Transaminasen, Schilddrüsenhormonen, Kreatinin, Albumin, Gesamtproteinen im Blut und Urin und Harnstoff, C3 und C4 im Blut).
Von GT bis zu 5 Jahre nach IMP-Verabreichung bei folgenden Besuchen: Tage 1,2,3; Wochen 2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14; Monate 4,9,12; Jahre 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt – GAG-Spiegel im Urin
Zeitfenster: Von GT bis zu 5 Jahre nach IMP-Verabreichung bei folgenden Besuchen: Tage 1,2,3; Monate 4,9,12,15; Jahre 1,5, 1,75, 2, 2,5, 3, 4, 5.
Um die Wirksamkeit der Gentherapie zu bestimmen, werden die GAG-Ausscheidungsspiegel im Urin nach der Injektion mit dem Durchschnitt der GAG im Urin vor der Injektion verglichen, die zu Studienbeginn 1 und bei Visite 1 bestimmt wurden.
Von GT bis zu 5 Jahre nach IMP-Verabreichung bei folgenden Besuchen: Tage 1,2,3; Monate 4,9,12,15; Jahre 1,5, 1,75, 2, 2,5, 3, 4, 5.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Sekundäres Wirksamkeitsergebnis – Ausdauer
Zeitfenster: Von GT bis zu 5 Jahren nach IMP-Verabreichung bei folgenden Besuchen: Monate 4,9,12; Jahre 1,5, 2, 2,5, 3.
Ausdauer gemessen durch 6-Minuten-Gehtest (6MWT) bei gehfähigen Probanden, 3-Minuten-Treppensteigtest (3MSCT) bei gehfähigen Probanden.
Von GT bis zu 5 Jahren nach IMP-Verabreichung bei folgenden Besuchen: Monate 4,9,12; Jahre 1,5, 2, 2,5, 3.
Sekundäres Wirksamkeitsergebnis – Lungenvolumen
Zeitfenster: Von GT bis zu 5 Jahren nach IMP-Verabreichung bei folgenden Besuchen: Monate 4,9,12; Jahre 1,5, 2, 2,5, 3.
Forcierte Vitalkapazität (FVC) und forciertes Exspirationsvolumen bei 1 Sekunde (FEV1) bei kooperativen Probanden.
Von GT bis zu 5 Jahren nach IMP-Verabreichung bei folgenden Besuchen: Monate 4,9,12; Jahre 1,5, 2, 2,5, 3.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Fondazione Telethon

Ermittler

  • Hauptermittler: Nicola Brunetti-Pierri, Department of Translational Medicine (DISMET) of "Federico II" University, Naples

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

17. Juli 2017

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

30. Juli 2021

Studienabschluss (Tatsächlich)

16. Juli 2024

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

12. April 2017

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

29. Mai 2017

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

2. Juni 2017

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

22. November 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

19. November 2024

Zuletzt verifiziert

1. November 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • TIGEM1-MPS VI

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Mukopolysaccharidose Typ VI

Klinische Studien zur AAV2/8.TBG.hARSB

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