Regorafenib nach Therapieversagen einer Erstlinien-Immuncheckpoint-Inhibitor-Behandlung bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom (RECOMEND)

Einschlusskriterien:

1. Freiwillig unterschriebene schriftliche Einwilligungserklärung.
2. Alter ≥19 Jahre zum Zeitpunkt der Unterschrift der Einwilligungserklärung.
3. Histologisch oder klinisch diagnostiziertes hepatozelluläres Karzinom (HCC) gemäß den Leitlinien der Korean Liver Cancer Association-National Cancer Center (KLCA-NCC).
4. Krankheitsprogress oder Therapieabbruch aufgrund von Toxizität während einer Erstlinien-Immuncheckpoint-Inhibitor-basierten Kombinationstherapie (Atezolizumab plus Bevacizumab, Durvalumab plus Tremelimumab oder Nivolumab plus Ipilimumab).
5. Mindestens eine messbare Ziel-Läsion gemäß RECIST v1.1.
6. Child-Pugh-Score B (7-8).Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0-2.

7. Ausreichende hämatologische und Endorgan-Funktion, definiert durch folgende Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor dem Test (oder der Einschreibung) erhoben wurden:

   • Hämoglobin ≥ 8,5 g/dL
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.200/mm³
   • Thrombozytenzahl ≥60.000/µL
   • Gesamtbilirubin < 3,5 mg/dL
   • Serumalbumin ≥2,5 g/dL
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤7-fache obere Normgrenze (ULN)
   • Prothrombinzeit (INR ≤1,8-fache ULN)
   • Serumkreatinin ≤2,0-fache ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥40 mL/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)

10) Virologischer Status der Hepatitis durch HBV- und HCV-Screeningtests bestätigt und dokumentiert. Patienten mit HBV- oder HCV-Infektion müssen gemäß institutionellen Leitlinien eine antivirale Therapie erhalten.

11) Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich einverstanden erklären, vom Zeitpunkt der Unterschrift der Einwilligungserklärung bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments enthaltsam zu bleiben oder wirksame Verhütungsmittel (mit einer jährlichen Versagensrate von < 1 %) zu verwenden. Männliche Teilnehmer müssen sich einverstanden erklären, vom Zeitpunkt der Unterschrift der Einwilligungserklärung bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments enthaltsam zu bleiben oder wirksame Verhütungsmittel (mit einer jährlichen Versagensrate von < 1 %) zu verwenden und auf Samenspenden zu verzichten.

Ausschlusskriterien:

1. ALBI (Albumin-Bilirubin) Grad 3.
2. Fibrolamelläres Karzinom oder sarkomatoides Karzinom.
3. Vorherige Behandlung mit Regorafenib.
4. Innerhalb von 2 Wochen seit der letzten Verabreichung eines Immuncheckpoint-Inhibitors.
5. Erhalt einer anderen systemischen oder lokoregionalen Therapie nach dem Versagen der Erstlinien-Immuncheckpoint-Inhibitor-basierten Therapie.
6. Anamnese einer allogenen Stammzelltransplantation oder soliden Organtransplantation.
7. Aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen.
8. Anamnese einer anderen Malignität als hepatozelluläres Karzinom (HCC) innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von Malignitäten mit vernachlässigbarem Risiko für Metastasierung oder Tod (z. B. 5-Jahres-Überlebensrate > 90 %).
9. Schwere kardiovaskuläre Erkrankung innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studientherapie (z. B. New York Heart Association [NYHA] Klasse II oder höhere Herzerkrankung, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall); instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris; Anamnese von gastrointestinaler Perforation, Fistel oder intraabdominalem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studientherapie; aktive gastrointestinale Erkrankung mit hohem Risiko für Blutung oder Perforation (z. B. peptisches Ulkus, entzündliche Darmerkrankung, Divertikulitis, Cholezystitis, akute Pankreatitis); unbehandelte Hochrisiko-Varizen oder kürzliche Anamnese von Varizenblutung (Einschreibung nur erlaubt, wenn seit der Stabilisierung mit Standardtherapie mindestens 28 Tage vergangen sind); verlängertes QTc-Intervall (> 450 ms für Männer, > 470 ms für Frauen); systolischer Blutdruck > 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg trotz optimaler medikamentöser Therapie; oder andere signifikante medizinische Zustände oder abnorme Befunde, die nach Meinung des Prüfers das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen können.
10. Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Teilnehmer mit Fortpflanzungspotential, die nicht bereit sind, vom Screening bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments wirksame Verhütungsmittel zu verwenden.
11. Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfers wahrscheinlich nicht den Studienverfahren, -einschränkungen und -anforderungen entsprechen werden.
12. Patienten, die nach dem Abbruch der Immuncheckpoint-Inhibitor-basierten Kombinationstherapie eine lokoregionale Therapie (z. B. Radiofrequenzablation [RFA], Mikrowellenablation [MWA], transarterielle Chemoembolisation [TACE], transarterielle Radioembolisation [TARE], transarterielle Embolisation [TAE], Strahlentherapie usw.) erhalten haben.