Immuntherapie und stereotaktische Strahlentherapie (SBRT) bei metastasiertem anaplastischem Schilddrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Histopathologische Bestätigung von anaplastischem Schilddrüsenkrebs (oder histopathologischer Bericht, der mit anaplastischem Schilddrüsenkrebs übereinstimmt) am Memorial Sloan Kettering Cancer Center mit klinischem Nachweis einer metastasierten Erkrankung, die weder durch Operation noch durch Strahlentherapie heilbar ist
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts
• ECOG-Leistungsstatus von 0-2

• Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (≥ 1500 pro mm^3)
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/L (≥ 100.000 pro mm^3)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Personen mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
  • Serum-Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:
  • Männchen:

Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Alter) . 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

°Frauen: Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) x 0,85 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

• Weibliche Probanden müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (d. h. postmenopausal nach Vorgeschichte: ≥ 51 Jahre alt und keine Menstruation für ≥ 1 Jahr ohne einen alternativen medizinischen Grund; ODER Hysterektomie in der Vorgeschichte ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur ODER Vorgeschichte einer bilateralen Ovarektomie) oder bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen
• Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge
• Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 neben dem Tumor, der voraussichtlich bestrahlt wird. Siehe Abschnitt 12.2.1 für eine detaillierte Beschreibung. Knöcherne Läsionen ohne Weichteilanteil sind keine messbaren Läsionen
• Der Patient muss zustimmen, 2 separate Biopsien von bösartigen Läsionen zuzulassen. Biopsien müssen nicht durchgeführt werden, wenn:

A. Der Tumor wird weder vom Prüfer noch von der Person, die die Biopsie durchführt, als zugänglich angesehen (es wird festgestellt, dass das Risiko aufgrund der Lage in der Nähe lebenswichtiger Organe oder des Risikos eines unerwünschten Ereignisses zu hoch ist).

B. Der Patient steht unter Antikoagulation und es wäre unsicher, die Antikoagulation vorübergehend auszusetzen.

C. Einwilligung des PI, keine Biopsie durchführen zu lassen.

Ausschlusskriterien:

• Jede vorherige Behandlung mit einem Anti-CTLA4, einschließlich Tremelimumab, oder jede vorherige Behandlung mit einem PD1- oder PDL1-Inhibitor
• Erhalt der letzten Dosis einer beliebigen Linie der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper und andere Prüfsubstanzen) 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und innerhalb von 6 Wochen für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C Eine vorherige Strahlentherapie an anderen Zielen als der aktuell behandelten Stelle ist zulässig.
• Mittleres QT-Intervall, korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus einem einzelnen Elektrokardiogramm oder Durchschnitt aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Frederica-Korrektur
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab (MEDI4736) oder Tremelimumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag von Prednison oder nicht überschreiten dürfen jedes Kortikosteroid an mehr als 4 aufeinanderfolgenden Tagen
• Jede ungelöste Toxizität (CTCAE-Grad > 1) aus einer früheren systemischen Krebstherapie, es sei denn, sie wurde von einem der Hauptprüfärzte (Drs. Lee oder Sherman) Seltene Ausnahmen, die die Studie nicht beeinträchtigen würden (z. Lee oder Sherman)
• Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) Grad ≥ 3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste irAE > Grad 1
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre Hinweis: Personen mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen. Seltene Ausnahmen erlaubt mit Zustimmung beider Studienleiter (Drs. Lee und Sherman)
• Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
• Bestätigte Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung
• Geschichte der primären Immunschwäche
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive blutende Diathesen, Jeder Patient, von dem bekannt ist, dass er Anzeichen einer akuten oder chronisch aktive Hepatitis B, Hepatitis C (PCR-positiv) oder humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose einer aktiven Tuberkulose (Dies schließt keine PPD-positive Vorgeschichte ein)
• Vorgeschichte von leptomeningealer Karzinomatose oder aktiven Hirnmetastasen, die gleichzeitig behandelt wurden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Bestrahlung und/oder Kortikosteroide. Hinweis: Hirnmetastasen, die zu Antikrebszwecken behandelt wurden und für die mindestens 8 Wochen nach der Behandlung kein MRT-Beweis für eine Progression vorliegt, sind für die Studie zugelassen
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab (MEDI4736) oder Tremelimumab
• Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde. Probanden mit unkontrollierten Anfällen
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab (MEDI4736) + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab (MEDI4736)-Monotherapie, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
• Frühere aktive Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom der oberflächlichen Blase, Prostatakrebs mit geringem Risiko, Brust- oder Gebärmutterhalskrebs, es sei denn, es wird angenommen, dass die Malignität das Studienergebnis nicht beeinflusst