Immunoterapia e radioterapia corporea stereotassica (SBRT) per carcinoma tiroideo anaplastico metastatico

Criterio di inclusione:

• Conferma istopatologica di carcinoma anaplastico della tiroide (o referto istopatologico coerente con carcinoma anaplastico della tiroide) presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center con evidenza clinica di malattia metastatica non curabile né con la chirurgia né con la radioterapia
• Età ≥ 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
• Stato delle prestazioni ECOG di 0-2

• Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (≥ 1500 per mm^3)
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (≥100.000 per mm^3)
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN). Ciò non si applicherà ai soggetti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 x ULN
  • Creatinina sierica CL>40 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:
  • Maschi:

Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) . 72 x creatinina sierica (mg/dL)

°Femmine: Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL)

• I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttivi (ovvero, post-menopausa per anamnesi: ≥51 anni e assenza di mestruazioni da ≥ 1 anno senza una causa medica alternativa; O storia di isterectomia, O storia di legatura delle tube bilaterale, O storia di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio
• - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 oltre al tumore che dovrebbe essere irradiato. Vedere la Sezione 12.2.1 per una descrizione dettagliata. Le lesioni ossee senza componente di tessuto molle non sono lesioni misurabili
• Il paziente deve accettare di consentire 2 biopsie separate di qualsiasi lesione maligna. Le biopsie non devono essere eseguite se:

R. Il tumore non è considerato accessibile né dallo sperimentatore né dalla persona che esegue la biopsia (si determina che il rischio è troppo alto a causa della posizione vicino a organi vitali o del rischio troppo elevato di un evento avverso).

B. Il paziente è in terapia anticoagulante e non sarebbe sicuro sospendere temporaneamente l'anticoagulazione.

C.Consenso dell'IP a non sottoporsi a biopsia.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi precedente trattamento con un anti-CTLA4, incluso tremelimumab o qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD1 o PDL1
• Ricezione dell'ultima dose di qualsiasi linea di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali e altri agenti sperimentali) 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio ed entro 6 settimane per nitrosourea o mitomicina C È consentita una precedente radioterapia su bersagli diversi dal sito attualmente in trattamento.
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da un singolo elettrocardiogramma o media da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Frederica
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab (MEDI4736) o tremelimumab, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali e inalatori o dei corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o qualsiasi corticosteroide per più di 4 giorni consecutivi
• Qualsiasi tossicità irrisolta (grado CTCAE > 1) da precedente terapia sistemica antitumorale a meno che non sia stata approvata da uno dei ricercatori principali (Drs. Lee o Sherman) Rare eccezioni che non influirebbero sullo studio (ad esempio, disfagia indotta da radiazioni) consentite con il consenso di entrambi i ricercatori principali (Drs. Lee o Sherman)
• Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di Grado ≥3 durante il trattamento con qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi irAE irrisolto >Grado 1
• Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni Nota: i soggetti con vitiligine, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni) non sono esclusi. Rare eccezioni consentite con il consenso di entrambi i ricercatori principali (Drs. Lee e Sherman)
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa).
• Polmonite confermata o malattia polmonare interstiziale
• Storia di immunodeficienza primaria
• Storia del trapianto d'organo allogenico
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva, qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di malattia acuta o epatite cronica attiva B, epatite C (PCR positiva) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto
• Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi attiva (questo non include una storia di positività per PPD)
• - Storia di carcinomatosi leptomeningea o metastasi cerebrali attive che ricevono un trattamento concomitante incluso ma non limitato a chirurgia, radiazioni e / o corticosteroidi. Nota: le metastasi cerebrali che sono state trattate per scopi antitumorali in cui non vi è stata evidenza di progressione alla risonanza magnetica per almeno 8 settimane dopo il trattamento sono consentite nello studio
• Ricevuta di vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla ricezione di durvalumab (MEDI4736) o tremelimumab
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio Soggetti con convulsioni incontrollate
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab (MEDI4736) + terapia di associazione tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab (MEDI4736) in monoterapia, qualunque sia il periodo di tempo più lungo
• Tumore maligno attivo precedente nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei tumori curabili localmente come carcinoma a cellule basali o squamose della vescica superficiale, carcinoma prostatico a basso rischio, carcinoma mammario o cervicale, a meno che non si ritenga che il tumore maligno non influenzi l'esito dello studio