Eine Pilotstudie zu Larotrectinib bei neu diagnostiziertem hochgradigem Gliom mit NTRK-Fusion

Einschlusskriterien:

• Alter: Patienten im Alter von ≤ 21 Jahren (Geburt bis 21 Jahre) zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung sind teilnahmeberechtigt.
• Diagnose: Patienten mit neu diagnostiziertem hochgradigem (HGG), einschließlich diffuser intrinsischer Pontin-Gliome (DIPG), deren Tumore in einem CLIA/CAP-zertifizierten Labor dokumentiert sind (oder eine klinisch gleichwertige Methode, die an Standorten außerhalb der USA als Standard gilt). NTRK-Fusionsveränderung durch FISH, PCR oder Next-Generation-Sequencing sind förderfähig. Die Patienten müssen ein histologisch verifiziertes hochgradiges Gliom wie anaplastisches Astrozytom, Glioblastom oder H3 K27-mutiertes diffuses Mittelliniengliom gehabt haben, das an einem CONNECT-Standort verifiziert wurde.

Für Standorte, die kein CLIA-zertifiziertes Äquivalent (zertifiziertes Labor) zur Bewertung der NTRK-Fusion haben, werden die Tests zentral bei NCH durchgeführt. NTRK-Tests werden von NGS unter Verwendung gezielter RNA-Sequenzierung (Archer Solid Tumor Analysis) durchgeführt. Bitte reichen Sie 10 ungefärbte Schnitte auf geladenen Objektträgern mit einer Dicke von 10 µM oder 10 Rollen, die auf eine Dicke von 10 µM geschnitten wurden, zusammen mit der Einreichung eines H&E-Objektträgers ein. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke und FFPE-Geweberollenproben müssen mindestens 25 % Tumor enthalten. Schockgefrorene Gewebeproben sind ebenfalls akzeptabel und müssen mindestens 10 % Tumor enthalten. Bitte beachten Sie, dass die Bearbeitungszeit für diesen Test bis zu 21 Tage beträgt.

• Krankheitsstatus: Patienten mit disseminiertem DIPG oder HGG kommen nur in Frage, wenn der Patient nur eine Chemotherapie erhalten soll, d. h. keine kraniospinale RT vorgesehen ist. Eine MRT der Wirbelsäule muss durchgeführt werden, wenn eine disseminierte Erkrankung klinisch von den behandelnden Ärzten vermutet wird. Patienten mit primären Wirbelsäulentumoren kommen nur in Frage, wenn der Patient entweder eine Chemotherapie oder eine fokale Strahlentherapie erhalten soll, d. h. es ist keine kraniospinale RT vorgesehen. Patienten mit ausschließlich leptomeningealer Erkrankung ohne definitiv identifizierbaren Primärtumor und dokumentierter NTRK-Fusion müssen von Fall zu Fall mit dem Studienleiter besprochen werden.
• NUR chirurgische Kohorte: Patienten mit neu diagnostiziertem HGG mit NTRK-Fusionen, die sich zuvor einer Biopsie unterzogen haben und für die eine weitere Resektion für eine definitivere Operation an einem Aufnahmeort indiziert ist, sind berechtigt, sich für die chirurgische Studie anzumelden. DIPG-Patienten sind nicht für die chirurgische Kohorte geeignet.
• Leistungsniveau: Karnofsky ≥ 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky ≥ 50 für Patienten ≤ 16 Jahre (siehe Anhang I). Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet.
• Vorherige Therapie: Die Patienten dürfen keine vorherige Anti-Krebs-Chemotherapie erhalten haben. Die vorherige Anwendung von Kortikosteroiden ist erlaubt (siehe unten Ausschlusskriterien)
• Anforderungen an die Organfunktion: Angemessene Knochenmarkfunktion Definiert als:

Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3 Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Aufnahme) Hämoglobin >8 g/dl (kann Transfusionen erhalten)

- Angemessene Nierenfunktion Definiert als: Serum-Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen oder Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2

- Angemessene Leberfunktion Definiert als: Gesamtbilirubin ≤ 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts

- Ausreichende Lungenfunktion Definiert als: Pulsoximetrie > 94 % an Raumluft bei klinischer Indikation zur Bestimmung (z. B. Atemnot in Ruhe).

- Angemessene neurologische Funktion Definiert als: Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn sie Antikonvulsiva einnehmen und gut eingestellt sind. Siehe Abschnitt 5.5.2 und Anhang III für EIAED-Richtlinien.

- Einverständniserklärung: Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben. Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt.

Ausschlusskriterien:

• Schwangerschaft oder Stillzeit: Schwangere oder stillende Frauen werden aufgrund unbekannter Risiken fötaler und teratogener unerwünschter Ereignisse, wie sie in Tier-/Mensch-Studien beobachtet wurden, nicht in diese Studie aufgenommen. Bei Mädchen nach der Menarche müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Begleitmedikationen Prüfpräparate: Patienten, die zuvor ein anderes Prüfpräparat erhalten haben oder derzeit erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.

Antikrebsmittel: Patienten, die zuvor andere Antikrebsmittel erhalten haben oder derzeit erhalten, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, monoklonale Antikörper, biologische oder zielgerichtete Therapien, sind nicht teilnahmeberechtigt

• Infektion: Die Patienten dürfen keine aktive, unkontrollierte systemische bakterielle, virale oder Pilzinfektion haben.
• Patienten, die zuvor eine solide Organtransplantation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Die Patienten dürfen kein Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankungen haben, die die orale Resorption beeinträchtigen.
• Die Patienten dürfen keine Behandlung mit einem starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Hemmer oder -Induktor erhalten. (Siehe Anhang III.) Starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 sollten 7 Tage vor der Aufnahme bis zum Ende der Studie vermieden werden.
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt.