- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT03918252
Neoadjuvante Immun-Checkpoint-Blockade beim resezierbaren malignen Pleuramesotheliom
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Für Arm A werden 15 Patienten mit resektablem MPM aufgenommen und erhalten präoperativ Nivolumab, 240 mg IV, an Tag -42, -28 und Tag -14 (+/- zwei Tage für jeden Zeitpunkt) vor der geplanten Operation an Tag 0 (um dies zu ermöglichen zur Planung der Operation kann zwischen Tag -3 und Tag +10 stattfinden).
Nach der vollständigen Aufnahme in Arm A werden 15 Patienten mit resektablem MPM aufgenommen und erhalten präoperativ Nivolumab, 3 mg/kg IV, an Tag -42, -28 und Tag -14 (+/- zwei Tage für jeden Zeitpunkt) + Ipilimumab 1 mg /kg IV am Tag –42 vor dem geplanten chirurgischen Eingriff am Tag 0 (um eine Planung des chirurgischen Eingriffs zwischen Tag –3 und Tag +10 zu ermöglichen).
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Patrick Forde, MD
- Telefonnummer: 4109558893
- E-Mail: pforde1@jhmi.edu
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Jasmine Brooks, BA
- Telefonnummer: 667-306-8335
- E-Mail: jbrook54@jhmi.edu
Studienorte
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Maryland
-
Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21287
- Rekrutierung
- Johns Hopkins University
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Kontakt:
- Heather Schneider, BS
- Telefonnummer: 4105020984
- E-Mail: hschne12@jhmi.edu
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Kontakt:
- Patrick Forde, MD
- Telefonnummer: 410-955-8893
- E-Mail: pforde1@jhmi.edu
-
Hauptermittler:
- Patrick Forde, MD
-
Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21201
- Rekrutierung
- Greenebaum Comprehensive Cancer Center University of Maryland School of Medicine
-
Kontakt:
- Katherine Scilla, MD
- Telefonnummer: 410-328-6373
- E-Mail: kschrenk@umm.edu
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Hauptermittler:
- Katherine Scilla, MD
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Unterermittler:
- Ranee Mehra, MD
-
Unterermittler:
- Katherine E Arensmeyer, MD
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
- Rekrutierung
- University of Texas M.D. Anderson Cancer Center
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Kontakt:
- Boris Sepesi, MD
- Telefonnummer: 713-563-0135
- E-Mail: BSepesi@mdanderson.org
-
Hauptermittler:
- Boris Sepesi, MD
-
Unterermittler:
- Anne Tsao, MD
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Männer und Frauen ≥ 18 Jahre alt
- Primärtumor für eine sichere Forschungsbiopsie geeignet. Für den Studieneintritt ist eine Tumorbiopsie erforderlich.
Histologisch nachgewiesenes epitheliales oder biphasisches MPM
- Diagnostische Kernbiopsieproben müssen von einem Pathologen der Fakultät am SKCC, MDACC oder UMGCCC überprüft werden.
- Entweder ein formalinfixierter Paraffinblock, der von einem Pathologen bestätigt wurde, dass er Tumor enthält, oder mindestens zwanzig 5-Mikron-Gewebeschnitte (Objektträger) einer Tumorbiopsieprobe müssen für die Biomarkerbewertung verfügbar sein (der Studienpathologe muss die Angemessenheit der Probenahme überprüfen). Dies kann bei Bedarf aus archivierten Geweben oder bei Bedarf aus einer neuen Biopsie gewonnen werden.
- Stufe I-III und als potenziell chirurgisch resezierbar eingestuft, wie vom Fakultätschirurgen am SKCC, MDACC oder UMGCCC beurteilt
- ECOG-Leistungsstatus 0-1
Angemessene Organfunktion wie folgt:
- Leukozyten ≥ 2.000/mm3
- Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3
- Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
- Hämoglobin ≥ 9 g/dl
- Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (bei Verwendung der nachstehenden Cockcroft-Gault-Formel):
Weibliches CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL
Männliche CrCl = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL
- Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN der Einrichtung (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)
- AST(SGOT), ALT(SGPT) und alkalische Phosphatase ≤ 3-mal die institutionelle Obergrenze des Normalwertes
Die Probanden müssen über eine ausreichende Lungenfunktion verfügen, um eine chirurgische Resektion zu ermöglichen, die durch Lungenfunktionstests vor der Aufnahme bestimmt wird, um DLCO einzuschließen
- Die Auswirkungen von Nivolumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme sowie bis zu 23 Wochen danach einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen die letzte Nivolumab-Dosis. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Sexuell aktive, fruchtbare Männer müssen bis zu 31 Wochen nach der letzten Nivolumab-Dosis eine wirksame Barriere-Empfängnisverhütung anwenden, wenn ihre Partner WOCBP sind. WOCBP muss innerhalb von zwei Wochen nach der Registrierung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) aufweisen. Frauen dürfen nicht stillen.
- Der Patient versteht das Studienschema, seine Anforderungen, Risiken und Unannehmlichkeiten und ist in der Lage und bereit, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, die nicht Teil der normalen Patientenversorgung sind, muss eine freiwillig unterzeichnete und datierte, vom IRB/IEC genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien eingeholt werden. Die Probanden müssen in der Lage sein, UEs zu melden, den Medikamentendosierungsplan und die Verwendung von Medikamenten zur Kontrolle von UEs zu verstehen.
Ausschlusskriterien:
- Krankheit im Stadium I-III, aber als nicht resezierbar, als schlechter chirurgischer Kandidat oder als ungeeignet für die Studientherapie eingestuft, wie von den Prüfärzten der Studie beurteilt
- Reine sarkomatoide Histologie
- Probanden werden ausgeschlossen, wenn sie eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung haben. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist.
- Probanden werden ausgeschlossen, wenn sie an einer Erkrankung leiden, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Da bei Nivolumab oder Nivolumab/Ipilimumab-Kombinationen die Möglichkeit einer Lebertoxizität besteht, sollten Arzneimittel mit einer Prädisposition für Hepatotoxizität bei Patienten, die mit einem Nivolumab-haltigen Regime behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden.
- Verabreichung einer Chemotherapie oder einer anderen Krebstherapie in der präoperativen Phase.
- Patienten mit gleichzeitig aktiven bösartigen Tumoren sind ausgeschlossen, d. h. andere Krebsarten als MPM (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs, zervikale Dysplasie und In-situ-Krebs von Blase, Magen, Brust, Dickdarm und Gebärmutterhals).
- Probanden mit einer Vorgeschichte einer symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankung.
- Aktive therapiebedürftige systemische Infektion sowie positive Tests auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Antikörper.
- Bekannte positive Anamnese oder positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus oder Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS).
- Geschichte der Allergie, um Arzneimittelkomponenten zu untersuchen.
- Frauen, die schwanger sind oder stillen.
- Männer mit weiblichen Partnern (WOCBP), die nicht bereit sind, Verhütungsmittel zu verwenden
- Vorherige Therapie mit einem Anti-PD1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-CTLA-4-Antikörper (oder einem anderen Antikörper, der auf T-Zell-Koregulationswege abzielt).
- Vorgeschichte einer anderen Erkrankung, die möglicherweise die Einleitung von Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha (TNFα) -Therapien oder anderen immunsuppressiven Medikamenten während der Studie erfordert
- Zugrunde liegende Erkrankungen, die nach Meinung des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich machen oder die Interpretation von Toxizität oder unerwünschten Ereignissen verschleiern.
- Gefangene oder Personen, die unfreiwillig inhaftiert oder zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. Infektionskrankheit) Krankheit.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Arm A Nur Nivolumab
Erhalten Sie präoperatives Nivolumab, 240 mg IV, an Tag -42, -28 und Tag -14 (+/- zwei Tage für jeden Zeitpunkt) vor der geplanten Operation an Tag 0 (um die Planung der Operation zwischen Tag -3 und Tag zu ermöglichen). +10).
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Erhalten Sie präoperatives Nivolumab, 240 mg IV, an Tag -42, -28 und Tag -14 (+/- zwei Tage für jeden Zeitpunkt) vor der geplanten Operation an Tag 0 (um die Planung der Operation zwischen Tag -3 und Tag zu ermöglichen). +10).
Andere Namen:
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Experimental: Arm B Nivolumab + Ipilimumab
Erhalten Sie präoperativ Nivolumab, 3 mg/kg IV, an Tag -42, -28 und Tag -14 (+/- zwei Tage für jeden Zeitpunkt) + Ipilimumab 1 mg/kg IV an Tag -42 vor der geplanten Operation an Tag 0 (um dies zu ermöglichen zur Planung der Operation kann zwischen Tag -3 und Tag +10 stattfinden).
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Erhalten Sie präoperatives Nivolumab, 240 mg IV, an Tag -42, -28 und Tag -14 (+/- zwei Tage für jeden Zeitpunkt) vor der geplanten Operation an Tag 0 (um die Planung der Operation zwischen Tag -3 und Tag zu ermöglichen). +10).
Andere Namen:
Erhalten Sie präoperativ Nivolumab, 3 mg/kg IV, an Tag -42, -28 und Tag -14 (+/- zwei Tage für jeden Zeitpunkt) + Ipilimumab 1 mg/kg IV an Tag -42 vor der geplanten Operation an Tag 0 (um dies zu ermöglichen zur Planung der Operation kann zwischen Tag -3 und Tag +10 stattfinden).
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Sicherheitsprofil von neoadjuvantem Nivolumab +/- Ipilimumab bei Patienten mit resezierbarem malignen Pleuramesotheliom (MPM) mit Nebenwirkungen Grad III/IV gemäß CTCAE v5.0
Zeitfenster: bis zu 5 Jahre
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Anzahl der Teilnehmer mit Nebenwirkungen Grad III/IV definiert durch CTCAE v5.0, die innerhalb von 100 Tagen nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments oder 30 Tage nach der Operation (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) aufgetreten sind.
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bis zu 5 Jahre
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Durchführbarkeit von neoadjuvantem Nivolumab +/- Ipilimumab bei Patienten mit resektablem MPM, die die neoadjuvante Behandlung abschließen und zu einer Operation übergehen
Zeitfenster: bis zu 5 Jahre
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Durchführbarkeit gemessen an der Anzahl der Teilnehmer, die die neoadjuvante Behandlung mit Nivolumab +/- Ipilimumab abschließen und ohne längere behandlungsbedingte Verzögerung (>24 Tage ab dem geplanten Operationstermin) mit der Operation fortfahren.
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bis zu 5 Jahre
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Pathologisches Ansprechen auf neoadjuvantes Nivolumab +/- Ipilimumab bei reseziertem Tumor und Lymphknoten bei Patienten mit resezierbarem MPM, definiert als ≤ 10 % verbleibende lebensfähige Tumorzellen und pathologisches vollständiges Ansprechen
Zeitfenster: 5 Jahre
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Anzahl der Teilnehmer mit pathologischem Ansprechen, definiert als ≤ 10 % verbleibende lebensfähige Tumorzellen in der Resektionsprobe und pathologische vollständige Remission (keine verbleibenden lebensfähigen Tumorzellen in der Resektionsprobe).
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5 Jahre
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Röntgenologisches Ansprechen auf neoadjuvantes Nivolumab +/- Ipilimumab unter Verwendung von RECIST 1.1
Zeitfenster: 5 Jahre
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Anzahl der Teilnehmer mit röntgenologischem Ansprechen, bestimmt unter Verwendung von RECIST 1.1, modifiziertem RECIST für Pleuratumoren und Änderung der FDG-Avidität bei PET/CT vor und nach der Behandlung.
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5 Jahre
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Toxizität, bewertet anhand der Anzahl der Teilnehmer, bei denen innerhalb von 100 Tagen nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments unerwünschte Ereignisse vom Grad III/IV gemäß Definition von CTCAE v5.0 auftraten
Zeitfenster: bis zu 100 Tage nach dem Eingriff
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Toxizität, bewertet anhand der Anzahl der Teilnehmer, bei denen innerhalb von 100 Tagen nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments unerwünschte Ereignisse vom Grad III/IV gemäß Definition von CTCAE v5.0 auftraten
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bis zu 100 Tage nach dem Eingriff
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Patrick Forde, MD, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, Gonzalez R, Robert C, Schadendorf D, Hassel JC, Akerley W, van den Eertwegh AJ, Lutzky J, Lorigan P, Vaubel JM, Linette GP, Hogg D, Ottensmeier CH, Lebbe C, Peschel C, Quirt I, Clark JI, Wolchok JD, Weber JS, Tian J, Yellin MJ, Nichol GM, Hoos A, Urba WJ. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23. doi: 10.1056/NEJMoa1003466. Epub 2010 Jun 5. Erratum In: N Engl J Med. 2010 Sep 23;363(13):1290.
- Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, Powderly JD, Carvajal RD, Sosman JA, Atkins MB, Leming PD, Spigel DR, Antonia SJ, Horn L, Drake CG, Pardoll DM, Chen L, Sharfman WH, Anders RA, Taube JM, McMiller TL, Xu H, Korman AJ, Jure-Kunkel M, Agrawal S, McDonald D, Kollia GD, Gupta A, Wigginton JM, Sznol M. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012 Jun 28;366(26):2443-54. doi: 10.1056/NEJMoa1200690. Epub 2012 Jun 2.
- Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, Kvistborg P, Makarov V, Havel JJ, Lee W, Yuan J, Wong P, Ho TS, Miller ML, Rekhtman N, Moreira AL, Ibrahim F, Bruggeman C, Gasmi B, Zappasodi R, Maeda Y, Sander C, Garon EB, Merghoub T, Wolchok JD, Schumacher TN, Chan TA. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science. 2015 Apr 3;348(6230):124-8. doi: 10.1126/science.aaa1348. Epub 2015 Mar 12.
- Forde PM, Chaft JE, Smith KN, Anagnostou V, Cottrell TR, Hellmann MD, Zahurak M, Yang SC, Jones DR, Broderick S, Battafarano RJ, Velez MJ, Rekhtman N, Olah Z, Naidoo J, Marrone KA, Verde F, Guo H, Zhang J, Caushi JX, Chan HY, Sidhom JW, Scharpf RB, White J, Gabrielson E, Wang H, Rosner GL, Rusch V, Wolchok JD, Merghoub T, Taube JM, Velculescu VE, Topalian SL, Brahmer JR, Pardoll DM. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 May 24;378(21):1976-1986. doi: 10.1056/NEJMoa1716078. Epub 2018 Apr 16. Erratum In: N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2185.
- Vetizou M, Pitt JM, Daillere R, Lepage P, Waldschmitt N, Flament C, Rusakiewicz S, Routy B, Roberti MP, Duong CP, Poirier-Colame V, Roux A, Becharef S, Formenti S, Golden E, Cording S, Eberl G, Schlitzer A, Ginhoux F, Mani S, Yamazaki T, Jacquelot N, Enot DP, Berard M, Nigou J, Opolon P, Eggermont A, Woerther PL, Chachaty E, Chaput N, Robert C, Mateus C, Kroemer G, Raoult D, Boneca IG, Carbonnel F, Chamaillard M, Zitvogel L. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science. 2015 Nov 27;350(6264):1079-84. doi: 10.1126/science.aad1329. Epub 2015 Nov 5.
- Sivan A, Corrales L, Hubert N, Williams JB, Aquino-Michaels K, Earley ZM, Benyamin FW, Lei YM, Jabri B, Alegre ML, Chang EB, Gajewski TF. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science. 2015 Nov 27;350(6264):1084-9. doi: 10.1126/science.aac4255. Epub 2015 Nov 5.
- Nishimura H, Nose M, Hiai H, Minato N, Honjo T. Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity. 1999 Aug;11(2):141-51. doi: 10.1016/s1074-7613(00)80089-8.
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- Brahmer JR, Drake CG, Wollner I, Powderly JD, Picus J, Sharfman WH, Stankevich E, Pons A, Salay TM, McMiller TL, Gilson MM, Wang C, Selby M, Taube JM, Anders R, Chen L, Korman AJ, Pardoll DM, Lowy I, Topalian SL. Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates. J Clin Oncol. 2010 Jul 1;28(19):3167-75. doi: 10.1200/JCO.2009.26.7609. Epub 2010 Jun 1.
- Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, Chow LQ, Vokes EE, Felip E, Holgado E, Barlesi F, Kohlhaufl M, Arrieta O, Burgio MA, Fayette J, Lena H, Poddubskaya E, Gerber DE, Gettinger SN, Rudin CM, Rizvi N, Crino L, Blumenschein GR Jr, Antonia SJ, Dorange C, Harbison CT, Graf Finckenstein F, Brahmer JR. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015 Oct 22;373(17):1627-39. doi: 10.1056/NEJMoa1507643. Epub 2015 Sep 27.
- Hirano F, Kaneko K, Tamura H, Dong H, Wang S, Ichikawa M, Rietz C, Flies DB, Lau JS, Zhu G, Tamada K, Chen L. Blockade of B7-H1 and PD-1 by monoclonal antibodies potentiates cancer therapeutic immunity. Cancer Res. 2005 Feb 1;65(3):1089-96.
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