Mikrotransplantation und Checkpoint-Blockade-Immuntherapie für rezidivierte oder refraktäre B-Zell-Lymphome (MicroBLITZ)

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit rezidiviertem/refraktärem B-Zell-Lymphom der folgenden Subtypen:

   • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)
   • Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Translokationen (DHL/THL)
   • B-Zell-Lymphom, nicht klassifizierbar, mit Merkmalen zwischen DLBCL und klassischem Hodgkin-Lymphom (GZL)
   • Primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom (PMBCL)
   • Mantelzell-Lymphom (MCL)
   • Follikuläres Lymphom (FL)
   • Marginalzonen-Lymphom (MZL)
   • Lymphoplasmatisches Lymphom / Waldenstrom-Makroglobulinämie (LPL/WM)
   • Hodgkin-Lymphom (HL)
2. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung für das Protokoll abzugeben und den Untersuchungscharakter der Studie zu verstehen.
3. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Verfahren einzuhalten.
4. Alter ≥ 18 Jahre alt.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von ≤ 2.
6. Nachweis von mindestens einer messbaren Läsion in der Bildgebung, definiert als Knoten/Knotenmassen > 1,5 cm, extranodale Massen > 1,0 cm oder PET-starke Läsionen, die mit einem Lymphom übereinstimmen.
7. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, und Männer, die sexuell aktiv sind, müssen vom Zeitpunkt der Aufnahme bis 1 Monat nach der letzten im Rahmen des Protokolls verabreichten Therapie wirksame Verhütungsmethoden anwenden.
8. Muss eine durch Biopsie nachgewiesene primäre refraktäre Erkrankung oder eine rezidivierende Erkrankung nach einer Erstlinientherapie haben.

9. Angemessene Organfunktionsparameter:

   1. Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min (Cockrauft-Gault-Formel)

   2. Leberfunktion:

      • AST/ALT ≤ 3x die institutionelle ULN.
      • Gesamtbilirubin ≤ 2x des institutionellen ULN mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom; Patienten mit Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn ihr Gesamtbilirubin ≤ 3,0x ULN und ihr direktes Bilirubin ≤ 2x ULN ist
   3. Lungenfunktion: PFTs mit DLCO ≥ 40 %.
   4. Herzfunktion: Muss LVEF ≥ 40 % haben, bestätigt durch Echokardiogramm oder MUGA-Scan.

   5. Knochenmarkreserve ohne Transfusion definiert als:

      • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm3
      • Blutplättchen ≥ 50.000/mm3
10. Die Probanden müssen einen potenziellen 3-5/6 HLA-übereinstimmenden (A, B, DRB1) verwandten haploidentischen Spender (entweder einen Verwandten ersten oder zweiten Grades) haben, der auf seine Eignung zur Bereitstellung hämatopoetischer Zellen zur Infusion untersucht wird.

Ausschlusskriterien:

1. Vorbehandlungen:

   1. Vorbehandlung mit allogener HSZT.
   2. Behandlung mit CAR-T-Zellen innerhalb von 6 Monaten nach Studieneinschluss.
   3. Behandlung mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor innerhalb von 3 Monaten nach Studieneinschluss.
   4. Frühere Toxizitäten Grad 3 oder höher bei Anwendung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren, ausgenommen Lymphopenie, asymptomatische Erhöhung der Amylase oder Lipase oder Laboranomalien, die sich innerhalb von 72 Stunden auf Grad 1 korrigieren.
   5. Chemotherapie, Bestrahlung oder chirurgische Resektion eines malignen Tumors innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie (Washout-Periode).
2. Aktive, unkontrollierte schwere Infektion oder medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich die Teilnahme an dieser klinischen Studie beeinträchtigt.
3. Bekannte aktive ZNS-Beteiligung durch Malignität.
4. Vorgeschichte von Anfallsleiden, zerebrovaskulärer Ischämie / Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung.
5. Aktive Replikation von Hepatitis B oder aktiver Hepatitis C (HCV-RNA-positiv). Teilnahmeberechtigt sind Personen mit Vorerkrankungen, die bei der Einschreibung PCR-negativ sind und das Eignungskriterium für die Leberfunktion erfüllen.
6. Bekannte HIV-positive Patienten.
7. Patienten mit instabiler Angina pectoris und/oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
8. Herzrhythmusstörungen, die nicht mit medizinischer Behandlung kontrolliert werden können, Hinweise auf einen Perikarderguss in der Bildgebung, der die Funktion beeinträchtigt.
9. Vorgeschichte einer zweiten bösartigen Erkrankung, die zu irgendeinem Zeitpunkt innerhalb der 3 Jahre vor der Studieneinschreibung behandelt werden muss. Folgendes ist innerhalb von 3 Jahren nach Studieneinschreibung erlaubt, wenn der Proband eine definitive lokale Therapie erhalten hat (d. h. chirurgische Exzision, externe Bestrahlung oder andere lokale Therapie mit kurativer Absicht): Nicht-Melanom-Hautkrebs, behandelter organbegrenzter lokalisierter Prostatakrebs Heilabsicht oder Carcinoma in situ.
10. Aktive Autoimmunerkrankung, primäre Immunschwäche in der Vorgeschichte oder jedes Syndrom, das systemische Kortikosteroide oder immunsuppressive Medikamente erfordert (ausgenommen Hashimoto-Thyreoiditis, Vitiligo oder DM Typ I).
11. Geschichte der Transplantation solider Organe.
12. Schwangere oder stillende Frauen.
13. Gefangene oder Zwangsverwahrte.