Nivolumab + Ipilimumab + Bestrahlung bei MSS Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes MSS-Adenokarzinom pankreatischen Ursprungs haben
• Alter >18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus <2
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie in Tabelle 1 definiert, alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Protokollregistrierung durchgeführt werden.

• Hämatologisch

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000 /μl
  • Weißes Blutbild (WBC) ≥2000 /μl
  • Blutplättchen ≥75.000 / μl
  • Hämoglobin ≥7,5 g/dl

• Nieren

  • Serumkreatinin: ≤ Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ODER
  • Die gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden: ≥ 40 ml/min (bei Verwendung der nachstehenden Cockcroft-Gault-Formel):

  • (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden)

    • Weibliche CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85/72 x Serum-Kreatinin in mg/dL
    • Männliche CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00/ 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL

• Leber

  • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN (Personen mit Gilbert-Syndrom können ein Gesamtbilirubin < 3 mg/dL haben
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN ODER ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen

• Gerinnung

  • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 2,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden. WOCBP sollte eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 5 Monate (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten)
• Frauen dürfen nicht stillen
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, dh postmenopausal oder chirurgisch steril sind, sowie Männer mit Azoospermie benötigen keine Verhütung
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Falls zutreffend, stabile Dosis von Dexamethason 1,5 mg oder Prednison < 10 mg für 7 Tage vor Beginn der Behandlung
• Eine zuvor unbestrahlte Läsion, die einer Strahlentherapie von 8 Gy x 3 zugänglich ist und Dosisbeschränkungen erfüllen kann, und eine weitere unbestrahlte messbare Läsion mit einer Größe von > 1 cm außerhalb des Bestrahlungsfelds, die als messbare Krankheit verwendet werden kann. (Die Patienten müssen zusätzlich zu dem bestrahlten einen messbaren Tumor haben.)
• Die Patienten müssen bei mindestens 1 vorherigen Chemotherapielinie Fortschritte gemacht haben. Eine adjuvante oder neoadjuvante Therapie ist zulässig

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die eine Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Studientherapie innerhalb von 14 Tagen nach der Protokollbehandlung erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt haben (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 2 Wochen zuvor verabreicht wurden. Patienten mit Neuropathie ≤ Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren. Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Patienten sind ausgeschlossen, wenn sie eine andere als die unten aufgeführten aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankungen haben. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist
• Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments an einer Erkrankung leiden, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (Dexamethason 1,5 mg oder Prednison < 10 mg) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen Dexamethason 1,5 mg oder Prednison < 10 mg sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Die Probanden dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden. Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, Dexamethason 1,5 mg oder Prednison < 10 mg. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig.
• Patienten sind ausgeschlossen, wenn sie zuvor eine Anti-CTLA-4-Therapie erhalten haben. Eine vorherige PD-1- oder PDL1-Therapie ist zulässig.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
• Bekanntes HBV oder HCV. (Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie positiv auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper) getestet wurden, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist).
• Patienten sind ausgeschlossen, wenn sie in der Vorgeschichte positiv auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) getestet wurden. Diese Teilnehmer haben ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Therapie zur Unterdrückung des Knochenmarks behandelt werden. Geeignete Studien werden bei Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 5 Monate für Frauen und 7 Monate für Männer nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut und Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Vorgeschichte einer Allergie gegen Arzneimittelbestandteile
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
• Unkontrollierte Hirnmetastasen. Patienten, die > 4 Wochen zuvor mit Bestrahlung behandelt wurden und deren Kontrollbildgebung eine Kontrolle zeigt, sind teilnahmeberechtigt