Nivolumab + Ipilimumab + Radiazioni nel carcinoma pancreatico MSS

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un adenocarcinoma MSS metastatico confermato istologicamente o citologicamente di origine pancreatica
• Età >18 anni.
• Stato delle prestazioni ECOG <2
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• I partecipanti devono avere una normale funzione di organo e midollo come definito nella Tabella 1, tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dalla registrazione del protocollo.

• Ematologico

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1000 /mcL
  • Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥2000 /mcL
  • Piastrine ≥75.000/mcL
  • Emoglobina ≥7,5 g/dL

• Renale

  • Creatinina sierica: ≤ Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) OPPURE
  • La clearance della creatinina misurata o calcolata deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale: ≥ 40 ml/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito):

  • (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl)

    • CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85/72 x creatinina sierica in mg/dL
    • CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00/ 72 x creatinina sierica in mg/dL

• Epatico

  • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN (i soggetti con Sindrome di Gilbert possono avere una bilirubina totale <3 mg/dL
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3 X ULN O ≤ 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche

• Coagulazione

  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
  • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤2,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PTT rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 5 mesi (30 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG)
• Le donne non devono allattare
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Le donne che non sono in età fertile, cioè che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili, così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Se applicabile, dose stabile di desametasone 1,5 mg o prednisone <10 mg per 7 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Una lesione precedentemente non irradiata suscettibile di radioterapia 8 Gy x 3 e può soddisfare vincoli di dose, e un'altra lesione misurabile non irradiata di dimensioni > 1 cm al di fuori del campo di radiazione che può essere utilizzata come malattia misurabile. (I pazienti devono avere un tumore misurabile oltre a quello irradiato.)
• I pazienti devono essere progrediti con almeno 1 precedente linea di chemioterapia. È consentita la terapia adiuvante o neoadiuvante

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o terapia in studio entro 14 giorni dal trattamento del protocollo o coloro che non si sono ripresi (ovvero, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 2 settimane prima. I soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio. Se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• I pazienti sono esclusi se hanno una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta diversa da quelle elencate di seguito. I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno
• I pazienti sono esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (desametasone 1,5 mg o prednisone <10 mg) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi sostitutive surrenali desametasone 1,5 mg o prednisone <10 mg sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva. I soggetti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, desametasone 1,5 mg o prednisone <10 mg. È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (p. es., allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (p. es., reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).
• I pazienti sono esclusi se hanno precedentemente ricevuto una terapia anti-CTLA-4. Sarà consentita una precedente terapia PD-1 o PDL1.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
• HBV o HCV noto. (I pazienti sono esclusi se risultano positivi al test per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indica un'infezione acuta o cronica).
• I pazienti sono esclusi se hanno una storia nota di test positivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS). Questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Saranno intrapresi studi appropriati nei partecipanti che ricevono terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 5 mesi per le donne e 7 mesi per gli uomini, dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle e il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
• Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: i vaccini antinfluenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini antinfluenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Storia di allergia per studiare i componenti della droga
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• Metastasi cerebrali incontrollate. Sono ammissibili i pazienti trattati con radiazioni > 4 settimane prima con imaging di follow-up che mostri il controllo