Studie zur Bewertung der Sicherheit, pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Dosiseskalations- und Expansionsstudie von PXS-5505 bei Patienten mit primärer Myelofibrose, Post-Polycythaemia Vera oder Post-essentieller Thrombozythämie

Einschlusskriterien:

• Haben Sie eine pathologisch bestätigte gesicherte Diagnose einer primären Myelofibrose oder einer postessentiellen Thrombozythämie/Polycythaemia vera Myelofibrose gemäß den Diagnosekriterien der Weltgesundheitsorganisation 2016 (muss mindestens Grad 2 Markfibrose beinhalten)
• Patienten, die für eine Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen

• Patienten, die derzeit keine Behandlung mit Ruxolitinib oder Fedratinib (falls verfügbar) erhalten, weil sie nicht in Frage kommen, oder zuvor behandelte Patienten, die mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments aufgrund eines der folgenden Kriterien abgesetzt wurden:

  • Nicht geeignet: Blutplättchen <50 x 10^9/l
  • Intoleranz: Entwicklung einer Abhängigkeit von Erythrozytentransfusionen von mindestens zwei Einheiten/Monat für 2 Monate ODER Nebenwirkungen ≥Grad 3 von Thrombozytopenie, Anämie, Hämatom und/oder Blutung während der Behandlung mit Ruxolitinib oder Fedratinib für mindestens 28 Tage
  • Refraktär: < 10 % Verringerung des Milzvolumens gemäß MRT oder CT oder < 30 % Verringerung des Milzvolumens gemäß Palpation gegenüber dem Ausgangswert nach mindestens 3-monatiger Behandlung mit Ruxolitinib oder Fedratinib
  • Rezidiv: Wiederwachstum auf < 10 % Milzvolumenreduktion durch MRT oder CT oder < 30 % Abnahme des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert durch Palpation nach anfänglichem Ansprechen auf Ruxolitinib oder Fedratinib und nach mindestens 3-monatiger Behandlung
• Haben Sie eine Erkrankung mit mittlerem -2 oder hohem Risiko gemäß dem prognostischen Bewertungssystem der International Working Group (DIPSS);
• eine symptomatische Erkrankung gemäß MFSAF v4.0 haben;
• Lebenserwartung von mindestens sechs Monaten;

• Muss eine angemessene Organfunktion haben, wie durch Folgendes nachgewiesen (innerhalb der letzten 2 Wochen):

  • Alanin-Aminotransferase und/oder Aspartat-Aminotransferase ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 4 x ULN (wenn nach Einschätzung des behandelnden Arztes angenommen wird, dass dies auf eine extramedulläre Hämatopoese [EMH] im Zusammenhang mit MF zurückzuführen ist);
  • Direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN; oder ≤ 2 x ULN (wenn nach Einschätzung des behandelnden Arztes angenommen wird, dass dies auf EMH im Zusammenhang mit MF zurückzuführen ist);
  • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) > 50 ml/min
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2;
• Männer müssen der Anwendung einer medizinisch zugelassenen Verhütungsmaßnahme zustimmen und ihre Partner müssen einer zusätzlichen Barrieremethode zur Empfängnisverhütung für die Dauer der Studie und für 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments zustimmen; Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden
• Nur Kohorten-Expansionsphase: Eine Knochenmarkbiopsie muss innerhalb von 3 Monaten vor der Behandlung an Tag 1 durchgeführt worden sein, um den Baseline-Fibrose-Score zu ermitteln, oder innerhalb von 5 Monaten nach Wiederaufnahme der Behandlung mit PXS-5505, wenn der Patient an der Dosiseskalationsphase von teilgenommen hat der Prozess

Ausschlusskriterien:

• Mehr als (>) 10 % Blasten im peripheren Blut (bestimmt innerhalb der letzten zwei Wochen);
• Vorherige Splenektomie oder geplante Splenektomie oder Milzbestrahlung innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Jeder ernsthafte medizinische Zustand oder jede psychiatrische Erkrankung, die (nach Einschätzung des behandelnden Arztes) den Probanden daran hindern würde, die Einverständniserklärung zu unterschreiben, oder jeder Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, der den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er/sie es tun würde an der Studie teilnehmen oder die Fähigkeit beeinträchtigen, Daten aus der Studie zu interpretieren
• Bekannte Vorgeschichte von humanem Immundefizienzvirus, aktiver Hepatitis C oder aktiver Hepatitis B
• Anamnese oder Vorhandensein einer Krebsart innerhalb der drei Jahre vor der Einschreibung, mit Ausnahme von exzidiertem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Zervixkarzinom in situ oder Brustkarzinom in situ, das vollständig exzidiert oder reseziert wurde und ist ohne Nachweis eines Lokalrezidivs oder einer Metastasierung
• Teilnahme an einer Prüfpräparat- oder Produktstudie innerhalb von zwei Wochen vor Studientag 1 oder innerhalb der fünffachen Halbwertszeit des Prüfpräparats in der anderen klinischen Studie, sofern bekannt
• Anwendung von zytotoxischen Chemotherapeutika, einschließlich Hydroxyharnstoff, Kortikosteroiden (Prednison ≤ 10 mg/Tag oder Kortikosteroidäquivalent ist zulässig) oder Immunmodulatoren (z. B. Thalidomid) innerhalb von zwei Wochen und Interferonanwendung innerhalb von vier Wochen vor Studientag 1
• Symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Class II), instabile Angina pectoris oder instabile Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern
• Schwangerschaft
• Vorgeschichte der Operation innerhalb von zwei Wochen vor der Einschreibung oder erwartete Operation während des Studienzeitraums oder zwei Wochen nach dem Studium
• Geschichte des Aneurysmas
• Jede andere Bedingung, die die Chance verringern könnte, die vom Protokoll geforderten Daten zu erhalten, oder die die Fähigkeit beeinträchtigen könnte, eine wirklich informierte Einwilligung zu erteilen.