Исследование по оценке безопасности, фармакокинетического и фармакодинамического повышения дозы и исследования расширения дозы PXS-5505 у пациентов с первичной, истинной пост-полицитемией или постэссенциальной тромбоцитемией-миелофиброзом

Критерии включения:

• Наличие патологически подтвержденного установленного диагноза первичного миелофиброза или постэссенциальной тромбоцитемии/истинной полицитемии миелофиброза в соответствии с диагностическими критериями Всемирной организации здравоохранения 2016 г. (должен включать фиброз костного мозга как минимум 2 степени)
• Пациенты, которым противопоказана трансплантация стволовых клеток

• Пациенты, которые в настоящее время не получают лечение руксолитинибом или федратинибом (где доступно) из-за неприемлемости, или ранее получавшие лечение пациенты, которые были прекращены по крайней мере за 2 недели до первой дозы исследуемого препарата по любому из следующих критериев:

  • Неприемлемо: тромбоциты <50 x 10^9/л
  • Непереносимость: развитие зависимости от переливания эритроцитарной массы не менее двух единиц в месяц в течение 2 месяцев ИЛИ нежелательные явления ≥3 степени в виде тромбоцитопении, анемии, гематомы и/или кровотечения при лечении руксолитинибом или федратинибом в течение не менее 28 дней
  • Рефрактерный: <10% уменьшение объема селезенки по данным МРТ или КТ или <30% уменьшение объема селезенки по сравнению с исходным уровнем при пальпации после не менее 3 месяцев лечения руксолитинибом или федратинибом
  • Рецидив: возобновление роста до <10% уменьшения объема селезенки по данным МРТ или КТ или <30% уменьшения объема селезенки по сравнению с исходным уровнем при пальпации после первоначального ответа на руксолитиниб или федратиниб и после не менее 3 месяцев лечения.
• Имеют промежуточный -2 или высокий риск заболевания в соответствии с системой прогностической оценки Международной рабочей группы (DIPSS);
• Наличие симптоматического заболевания согласно MFSAF v4.0;
• ожидаемая продолжительность жизни от шести месяцев и более;

• Должна быть адекватная функция органа, что подтверждается следующим (в течение последних 2 недель):

  • Аланинаминотрансфераза и/или аспартатаминотрансфераза ≤ 2,5x верхней границы нормы (ВГН) или ≤ 4xВГН (если, по мнению лечащего врача, считается, что это связано с экстрамедуллярным гемопоэзом [EMH], связанным с MF);
  • Прямой билирубин ≤ 1,5 x ВГН; или ≤ 2 x ULN (если, по мнению лечащего врача, это связано с ЭМГ, связанной с MF);
  • Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) > 50 мл/мин.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы ≤ 2;
• Мужчины должны согласиться на использование одного одобренного с медицинской точки зрения средства контрацепции, а их партнеры должны согласиться на дополнительный барьерный метод контрацепции на время исследования и в течение 90 дней после последнего введения исследуемого препарата; женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции
• Только фаза расширения когорты: биопсия костного мозга должна быть выполнена в течение 3 месяцев до лечения в первый день для определения исходного показателя фиброза или в течение 5 месяцев после повторного начала лечения с помощью PXS-5505, если субъект участвовал в фазе повышения дозы судебный процесс

Критерий исключения:

• Более (>) 10% бластов в периферической крови (определено в течение последних двух недель);
• Предшествующая спленэктомия или планирование спленэктомии или облучение селезенки в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
• Любое серьезное заболевание или психическое заболевание, которое может помешать (по оценке лечащего врача) субъекту подписать форму информированного согласия, или любое состояние, включая наличие лабораторных отклонений, которое подвергает субъекта неприемлемому риску, если он/она участие в исследовании или затрудняет интерпретацию данных исследования
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека, активного гепатита С или активного гепатита В
• История или наличие любой формы рака в течение трех лет до включения в исследование, за исключением иссеченной базально-клеточной или плоскоклеточной карциномы кожи, карциномы шейки матки in situ или карциномы молочной железы in situ, которая была иссечена или резецирована полностью и без признаков местного рецидива или метастазов
• Участие в испытании исследуемого препарата или устройства в течение двух недель до начала исследования, 1-го дня или в течение пятикратного периода полувыведения исследуемого агента в другом клиническом исследовании, если известно
• Использование любых цитотоксических химиотерапевтических средств, включая гидроксимочевину, кортикостероиды (допускается преднизолон ≤ 10 мг/сут или кортикостероидный эквивалент) или иммуномодуляторов (например, талидомид) в течение двух недель и использование интерферона в течение четырех недель до исследования День 1
• Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нестабильная стенокардия или нестабильная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения
• Беременность
• История хирургического вмешательства в течение двух недель до зачисления или ожидаемого хирургического вмешательства в течение периода исследования или двух недель после исследования.
• История аневризмы
• Любое другое условие, которое может снизить вероятность получения данных, требуемых протоколом, или поставить под угрозу возможность дать действительно информированное согласие.