Estudo para avaliar segurança, escalonamento de dose farmacocinética e farmacodinâmica e estudo de expansão de PXS-5505 em pacientes com mielofibrose primária, pós-policitemia Vera ou pós-trombocitemia essencial

Critério de inclusão:

• Ter um diagnóstico estabelecido patologicamente confirmado de mielofibrose primária ou trombocitemia pós-essencial/policitemia vera mielofibrose de acordo com os critérios de diagnóstico da Organização Mundial da Saúde de 2016 (deve incluir pelo menos grau 2 de fibrose da medula)
• Pacientes que não são elegíveis para transplante de células-tronco

• Pacientes que não estão atualmente em tratamento com ruxolitinibe ou fedratinibe (quando disponível) devido à inelegibilidade, ou pacientes tratados anteriormente que foram descontinuados por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo devido a qualquer um dos seguintes critérios:

  • Inelegíveis: plaquetas <50 x 10^9/L
  • Intolerante: Desenvolvimento de dependência de transfusão de glóbulos vermelhos de pelo menos duas unidades/mês por 2 meses OU ≥Grau 3 eventos adversos de trombocitopenia, anemia, hematoma e/ou hemorragia durante o tratamento com ruxolitinibe ou fedratinibe por pelo menos 28 dias
  • Refratário: < 10% de redução do volume do baço por ressonância magnética ou tomografia computadorizada, ou redução < 30% da linha de base no volume do baço por palpação após pelo menos 3 meses de tratamento com ruxolitinibe ou fedratinibe
  • Recaída: Novo crescimento para < 10% de redução do volume do baço por ressonância magnética ou tomografia computadorizada, ou redução < 30% da linha de base no volume do baço por palpação, após uma resposta inicial a ruxolitinibe ou fedratinibe e após pelo menos 3 meses de tratamento
• Ter doença intermediária -2 ou de alto risco de acordo com o sistema de pontuação de prognóstico do International Working Group (DIPSS);
• Ter doença sintomática de acordo com o MFSAF v4.0;
• Esperança de vida igual ou superior a seis meses;

• Deve ter função de órgão adequada, conforme demonstrado pelo seguinte (nas últimas 2 semanas):

  • Alanina aminotransferase e/ou aspartato aminotransferase ≤ 2,5x limite superior do normal (LSN), ou ≤ 4 x LSN (se, a critério do médico assistente, acredita-se que seja decorrente de hematopoiese extramedular [EMH] relacionada a MF);
  • Bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN; ou ≤ 2 x LSN (se, a critério do médico assistente, acredita-se que seja devido a HEM relacionada à MF);
  • Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) > 50 mL/min
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2;
• Os homens devem concordar em usar uma medida contraceptiva clinicamente aprovada e fazer com que suas parceiras concordem com um método contraceptivo de barreira adicional durante o estudo e por 90 dias após a última administração do medicamento do estudo; mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes
• Apenas Fase de Expansão de Coorte: Uma biópsia de medula óssea deve ter sido realizada dentro de 3 meses antes do tratamento do Dia 1 para estabelecer a pontuação de fibrose basal ou dentro de 5 meses após o reinício do tratamento com PXS-5505 se o indivíduo participou da fase de escalonamento de dose de o julgamento

Critério de exclusão:

• Maior que (>) 10% de blastos no sangue periférico (determinado nas últimas duas semanas);
• Esplenectomia prévia, ou planejamento para se submeter a esplenectomia, ou irradiação esplênica dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Qualquer condição médica grave ou doença psiquiátrica que impeça (conforme julgado pelo médico assistente) o sujeito de assinar o formulário de consentimento informado ou qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que coloque o sujeito em risco inaceitável se ele/ela fosse participar do estudo ou confundir a capacidade de interpretar os dados do estudo
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana, hepatite C ativa ou hepatite B ativa
• Histórico ou presença de qualquer forma de câncer nos três anos anteriores à inscrição, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular excisado da pele, carcinoma cervical in situ ou carcinoma in situ de mama que foi extirpado ou ressecado completamente e é sem evidência de recidiva local ou metástase
• Participação em um teste experimental de medicamento ou dispositivo dentro de duas semanas antes do dia 1 do estudo ou dentro de cinco vezes a meia-vida do agente experimental no outro estudo clínico, se conhecido
• Uso de quaisquer agentes quimioterápicos citotóxicos, incluindo hidroxiureia, corticosteróides (prednisona ≤ 10 mg/dia ou equivalente de corticosteróide é permitido) ou moduladores imunológicos (por exemplo, talidomida) dentro de duas semanas e uso de interferon dentro de quatro semanas antes do estudo Dia 1
• Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classificação II da New York Heart Association), angina instável ou arritmia cardíaca instável que requer medicação
• Gravidez
• Histórico de cirurgia dentro de duas semanas antes da inscrição ou cirurgia antecipada durante o período do estudo ou duas semanas após o estudo
• História de aneurisma
• Qualquer outra condição que possa reduzir a chance de obtenção dos dados exigidos pelo protocolo ou que possa comprometer a capacidade de dar consentimento informado verdadeiramente.