Studie for å evaluere sikkerhet, farmakokinetisk og farmakodynamisk doseeskalering og utvidelsesstudie av PXS-5505 hos pasienter med primær, postpolycytemi Vera eller postessensiell trombocytemi myelofibrose

Inklusjonskriterier:

• Ha en patologisk bekreftet etablert diagnose av primær myelofibrose eller post-essensiell trombocytemi/polycytemia vera myelofibrose i henhold til diagnosekriteriene fra Verdens helseorganisasjon 2016 (må inkludere minst grad 2 margfibrose)
• Pasienter som ikke er kvalifisert for stamcelletransplantasjon

• Pasienter som for øyeblikket ikke er i behandling med ruxolitinib eller fedratinib (hvis tilgjengelig) på grunn av manglende valgbarhet, eller tidligere behandlede pasienter som har blitt seponert i minst 2 uker før første dose av studiemedikamentet på grunn av noen av følgende kriterier:

  • Ikke kvalifisert: Blodplater <50 x 10^9/L
  • Intolerant: Utvikling av transfusjonsavhengighet av røde blodlegemer på minst to enheter/måned i 2 måneder ELLER ≥Grad 3 bivirkninger av trombocytopeni, anemi, hematom og/eller blødning under behandling med ruxolitinib eller fedratinib i minst 28 dager
  • Refraktær: < 10 % reduksjon av miltvolum ved MR eller CT, eller < 30 % reduksjon fra baseline i miltvolum ved palpasjon etter minst 3 måneders behandling med ruxolitinib eller fedratinib
  • Tilbakefall: Gjenvekst til < 10 % reduksjon av miltvolum ved MR eller CT, eller < 30 % reduksjon fra baseline i miltvolum ved palpasjon, etter en initial respons på ruxolitinib eller fedratinib og etter minst 3 måneders behandling
• Har middels -2, eller høyrisikosykdom i henhold til International Working Groups prognostiske scoringssystem (DIPSS);
• Har symptomatisk sykdom i henhold til MFSAF v4.0;
• Forventet levetid på seks måneder eller mer;

• Må ha tilstrekkelig organfunksjon som demonstrert av følgende (i løpet av de siste 2 ukene):

  • Alaninaminotransferase og/eller aspartataminotransferase ≤ 2,5x øvre normalgrense (ULN), eller ≤ 4 x ULN (hvis etter vurdering av behandlende lege, antas det å skyldes ekstramedullær hematopoiesis [EMH] relatert til MF);
  • Direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN; eller ≤ 2 x ULN (hvis etter vurdering av behandlende lege, antas det å skyldes EMH relatert til MF);
  • Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) > 50 ml/min
• Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus ≤ 2;
• Menn må godta å bruke ett medisinsk godkjent prevensjonstiltak og få partneren deres til å gå med på en ekstra barrieremetode for prevensjon i løpet av studien og i 90 dager etter siste administrering av studiemedikamentet; kvinner i fertil alder må bruke effektiv prevensjon
• Kun kohortutvidelsesfase: En benmargsbiopsi må ha blitt utført innen 3 måneder før dag 1-behandling for å fastslå baseline fibrose-skåren eller innen 5 måneder etter restart av behandling med PXS-5505 hvis pasienten deltok i doseøkningsfasen av rettssaken

Ekskluderingskriterier:

• Større enn (>) 10 % eksplosjoner i perifert blod (bestemt innen de siste to ukene);
• Tidligere splenektomi, eller planlegger å gjennomgå splenektomi, eller miltbestråling innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen
• Enhver alvorlig medisinsk tilstand eller psykiatrisk sykdom som ville hindre (som bedømt av den behandlende legen) forsøkspersonen fra å signere skjemaet for informert samtykke eller enhver tilstand, inkludert tilstedeværelsen av laboratorieavvik, som setter forsøkspersonen i en uakseptabel risiko hvis han/hun skulle delta i studien eller forstyrrer evnen til å tolke data fra studien
• Kjent historie med humant immunsviktvirus, aktiv hepatitt C eller aktiv hepatitt B
• Anamnese eller tilstedeværelse av noen form for kreft i løpet av de tre årene før påmelding, med unntak av utskåret basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden, eller cervical carcinoma in situ eller brystcarcinoma in situ som har blitt fjernet eller resekert fullstendig og er uten tegn på lokalt tilbakefall eller metastaser
• Deltakelse i en utprøvende legemiddel- eller enhetsutprøving innen to uker før studiedag 1 eller innen fem ganger halveringstiden til forsøksmidlet i den andre kliniske studien, hvis kjent
• Bruk av cytotoksiske kjemoterapeutiske midler, inkludert hydroksyurea, kortikosteroider (prednison ≤ 10 mg/dag eller kortikosteroidekvivalent er tillatt), eller immunmodulatorer (f.eks. thalidomid) innen to uker og interferonbruk innen fire uker før studiedag 1
• Symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Classification Class II), ustabil angina eller ustabil hjertearytmi som krever medisinering
• Svangerskap
• Operasjonshistorie innen to uker før påmelding eller forventet operasjon i løpet av studieperioden eller to uker etter studien
• Historie om aneurisme
• Enhver annen tilstand som kan redusere sjansen for å innhente data som kreves av protokollen, eller som kan kompromittere muligheten til å gi virkelig informert samtykke.